降压新理念—生理性降压

虽然高血压的理论已经很完善了，但是对血压的控制体系仍然存在未知领域，进一步探索新的降压理念很有必要。

生理学告诉我们，血压的调节在中枢神经系统整合作用下进行，诸如肾上腺、垂体、神经节分泌的激素，肾功能状态，体液容量的平衡与失调，血管压力等也参与其中，如果各种调节机制完整，面对各种应激刺激，总能通过适度的调节，保持血压的稳定。

血压是人体负反馈和正反馈机制的典型表现。

根据人体生理反馈信息作用的效能，可将其分为负反馈和正反馈两类。反馈信息抑制或减弱控制部分活动称为负反馈。它是人体功能维持稳态的重要而又常见的调节机制，是可逆的过程。例如，动脉血压升高时，可刺激颈动脉窦、主动脉弓压力感受器，经传入神经将血压升高的信息送回到心血管中枢，调整其功能活动状态，再经传出神经使心脏活动抑制，血管舒张，将上升了的血压降到正常水平。反之，当动脉血压下降时，则可通过反馈调节使血压回升。

反馈作用反映了人体功能调节的自动化，但对其功能尚不完全了解，特别是生理性的血压反馈机制。例如，负反馈调节只有在干扰因素使受控变量出现偏差之后才能发生作用，存在着偏差纠正滞后和易于矫枉过正的缺点。然而，人体的各种功能都在内外多种因素不断干扰下而保持较好的稳态，这提示除负反馈调节外，可能还有其它的控制方式参与稳态的维持。通过多年的研究，我们已经知道了人体神经体液、容量控制系统，可以通过药物干预、调节。

抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抑制交感神经系统，扩张血管，利尿都属于被动性降压，从而研发了ACEI，ARB，CCB，β-betaloc，Diuretic等降压药物，虽然上述药物充分利用人体的降压反馈机制，但是并不符合人体血压调节规律，容易矫枉过度、或纠偏不够，造成血压不稳、波动，所以需要探索生理反馈机制进行降压，即生理性降压，也可以称之为生理性干预，例如血压升高时我们采取的平复情绪，闭目养神，静卧等都是生理性的调整措施。

可喜的是利钠肽系统在心衰领域取得重大进展之后，在降压领域又开辟了一个新天地。

利钠肽是存在于心血管系统的内分泌物质，已经发现40余年，它的发现标志着心脏具有内分泌功能。

最初的动物实验发现：心房心肌提取物有快速且强效的利钠作用，1981年，de Bold等发表研究指出，心房心肌提取物有利钠作用，提示心脏有内分泌功能，de Bold 等人将前述心房提取物命名为ANP。

时至今日，我们已经知道这种提取物为心房分泌的一种多肽，最先在大鼠心房中发现，即心房利钠肽(ANP)。

1988年在猪脑中发现BNP，后续被证实也存在于心房和心室。

1990年发现中枢神经系统CNP，亦被证实存在于血管内皮细胞，ANP、BNP、CNP构成了人体的利钠肽系统。

容量扩张和室壁应力增加，室壁受压，分泌Pre-proANP、Pre-proBNP，前者裂解为proANP，后者裂解为proBNP，进一步裂解为NT-proANP和Pre-proBNP。

利钠肽的代谢：ANP/BNP只是最终效应分子，均需经NP前体分子裂解后形成1−6。

研究发现高血压患者利钠肽水平升高

一组研究使用抗hBNP单克隆抗体，用特异性放射免疫分析法(RIA)测定了11例健康对照组和86例患者血浆中hBNP-Li (human BNP-like immunoreacivity)，并与同期测定的血浆ANP进行了比较。检测48例高血压患者、15例临界高血压患者和25例正常血压者的血浆ir-BNP（immunoreactive-BNP，正常血压、临界高血压和高血压患者血浆ir-BNP浓度、血浆ir-BNP浓度(pg/ml)依次升高。

利钠肽与血压的关系-ANP

ANP的基础与临床研究表明，Nppa基因敲除及突变，可导致高血压、左心室肥厚、卒中，ANP编码基因，Nppa基因经过裂解后产生的NPRA，具有利钠、利尿、血管扩张、抗增生、抗纤维化、抑制心肌肥厚；产生的NPRC经溶酶体介导的细胞内消化，ANP裂解。

利钠肽与血压的关系-BNP

BNP编码基因，Nppb首先产生proBNP，然后产生NT-proBNP和BNP，最后裂解为NPRA，也具有利钠、利尿、血管扩张、抗增生、抗纤维化、抑制心肌肥厚；产生的NPRC同样经溶酶体介导的细胞内消化，ANP裂解。

BNP的基础与临床研究表明，Nppb基因敲除及突变，可导致高血压、心脏纤维化，循环中的BNP水平，可以反映一般人群中心血管病的危险因素，诊断心力衰竭，评估治疗效果，判断预后。

利钠肽与血压的关系-CNP

CNP可使内皮细胞生长因子释放增多，血管生成增加，血管平滑肌增生减少，使血压下降，炎症反应减轻，改善动脉粥样硬化，使成纤维细胞增生下降，胶原积聚减少。

从上述研究得知：利钠肽降压系统具有多靶点降压，降压更全面的特点。

中枢性机制：交感神经活性下降，神经内分泌功能降低，抗利尿激素分泌减少，中枢神经系统(通过NPR- A受体/B受体，通过NPR- C受体和NEP清除，使外周血管血管扩张。

肾性机制：排钠利尿，减少血容量，通过管球反馈抑制RAAS，利钠作用升高远曲小管Na+浓度，通过TGF（管球反馈）抑制RASS系统，肾素分泌减少，降低血压。

血管机制：GC-cGMP通路是调节心肌、平滑肌细胞功能的重要机制；作用于心肌细胞，抑制心脏重构；作用于血管平滑肌细胞，扩张血管；促进血管舒张，抵抗血管收缩。

神经内分泌机制：抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抑制交感系统活性，抑制血管紧张素II的产生。

抑制心肌肥厚的分子生物学机制：

心肌肥大激动剂，如血管紧张素Ⅱ和内皮素-1，刺激G蛋白偶联受体，通过IP3 增加细胞内Ca2+水平，激活钙调神经磷酸酶。

激活的钙调神经磷酸酶随后使NFAT（活化T细胞核因子）去磷酸化，从而促进转录因子的核转位。

NFAT和GATA协同激活肥厚基因程序的转录，包括ANP和BNP基因。

内源性ANP和BNP通过GC-A（鸟苷酸环化酶偶联受体A）/PKG（蛋白激酶G）依赖的RGS4G（蛋白信号调节因子）磷酸化(激活)来介导低抗肥厚作用；抑制钙调神经磷酸酶-NFAT信号，以及抑制肥厚相关基因的转录，最终抑制或逆转心肌肥厚。

综上所述，人体存在生理性的降压系统，目前发现的利钠肽系统，具有利尿排钠、扩血管、增加肾小球滤过，双向调节肾素血管紧张素系统、交感神经系统，抑制或逆转心肌肥厚，保护心、肾、血管等多效性，是值得关注的降压新理念。