癌症母婴传播——宫颈癌母亲顺产致小儿肺癌

李思婷、齐跃、林蓓等

1月7日，《新英格兰医学杂志》报道了两例来自日本的特殊病例，Ayumu Arakawa等人在对肿瘤和正常组织的配对样本进行二代测序时，偶然发现两例可能由宫颈癌母婴传播发展而来的儿童肺癌病例。Ayumu Arakawa表示，这是全球首次报道，母亲所患的癌症可能通过产道传播给婴儿。

病例回顾

病例一：

23个月大的男婴，咳嗽病史2周，CT检查显示双肺多个沿支气管分布的肿块，病理结果为肺神经内分泌癌伴局灶性腺体分化。他的母亲在分娩前7个月TCT呈阴性，孕39周时经阴道分娩婴儿，生下孩子3个月后被诊断为宫颈鳞状细胞癌，即进行根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术，病理显示：低分化鳞状细胞癌，伴有局灶性神经内分泌分化，并伴有少量腺癌。

按照其父母意愿，患儿接受了密切的随访，但直到3岁才接受治疗。研究者发现，患儿在随访1年中部分肿瘤病灶自行消退，但肿瘤沿支气管仍有扩散。因此，医生对患儿采取了相应的化疗及免疫治疗，而后进行肺叶切除术，手术病理未发现存活的肿瘤细胞。继续随访12个月，未出现复发现象。然而，他的母亲在随访3年中，发生了肺、肝和骨转移，左肺肿瘤的组织学检查显示低分化神经内分泌肿瘤，在疾病进展后不幸死亡。

二代测序(NGS)将患儿肺部肿瘤和母亲宫颈肿瘤进行比较，两者具有相同的致病性KRAS(c.G38A:p.G13D)和TP53(c.G853A：p.E285K)突变；在患儿肿瘤中发现了47个外显子单核苷酸多态性等位基因（这些等位基因是母亲携带的，在孩子的种系中没有遗传）；患儿标本中的肿瘤细胞仅有X染色体而无Y染色体；全外显子组测序检测到20个存在于母亲和孩子肿瘤中的体细胞突变；母亲和孩子的肿瘤组织HPV18型均为阳性。以上迹象都表明，患儿的肺癌来源于其母亲的宫颈癌细胞。

病例二：

6岁男孩，胸部CT显示左肺门区一个直径为6cm的肿瘤，病理诊断为粘液性腺癌。其母亲在怀孕期间发现了宫颈息肉状肿瘤，TCT呈阴性，孕38周时通过阴道分娩男婴，产后宫颈病变活检结果为宫颈腺癌。

该患儿接受一段时间化疗后，肿瘤标志物CA19-9水平降至正常水平。但在3个月后，左肺肿瘤复发，胸部CT显示左肺上叶和下叶之间有一个肿块。几轮化疗后未显示理想疗效，行左肺切除术。对患儿随访15个月，未再复发。其母亲在产后3个月，行根治性子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术，术后2年死于该疾病。

NGS结果与病例一相似，提示患儿肺癌为母婴传播所致。患儿肺部肿瘤和母亲宫颈肿瘤具有相同的KRAS(c.G35A：p.G12D)和STK11(c.464+1G→A)突变；在患儿肿瘤中检测到由母亲携带的38个外显子SNP等位基因；患儿标本中的肿瘤细胞缺乏Y染色体；全外显子组测序检测到14个存在于母亲和孩子肿瘤中的体细胞突变；母亲和孩子的肿瘤组织HPV16型均为阳性。

02｜治疗进展

以病例一为例，医生对患儿进行5个周期的顺铂和伊立替康化疗、2个周期的卡铂和依托泊苷化疗后，病灶仍然存在。因此，决定采用正在进行临床试验的纳武利尤单抗（nivolumab）免疫疗法。经过4个周期的nivolumab治疗，所有病灶均明显缩小。14个周期的nivolumab治疗和肺叶切除术之后，12个月内未出现复发。

PD-1是一种表达在免疫细胞表面的蛋白，一旦激活，则会抑制免疫反应。肿瘤细胞通过相应配体激活PD-1，从而逃避免疫反应。nivolumab是一种PD-1免疫检查点抑制剂，能阻止癌细胞激活PD-1，使免疫细胞发挥正常免疫功能,向癌细胞发起进攻。Ayumu Arakawa博士表示,nivolumab可能对这类肿瘤有显著疗效，应进一步深入研究。

03｜预防

母亲的宫颈癌细胞很可能脱落，进入血液、胎儿羊水或者阴道分泌物中，并在阴道分娩期间被婴儿吸入。这两例病例都表明，宫颈癌有可能在阴道分娩时造成母婴传播，导致孩子患病。因此，Ayumu Arakawa等人建议，患有宫颈癌的孕妇应选择剖宫产终止妊娠，以预防婴儿发生此类疾病。

参考文献

[1]Ayumu Arakawa, et al.,Vaginal Transmission of Cancer from Mothers with Cervical Cancer to Infants.N Engl J Med. 2021 Jan 7;384(1):42-50.doi:10.1056/NEJMoa2030391.PMID:33406329.