听说靶向药停药后，肿瘤会暴发进展，那靶向药要一直吃吗？

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靶向治疗能停药吗？

提到靶向药的神奇，就不得不提到靶向药的耐药。据说靶向药一旦耐药或者副作用不能耐受，就要停药，停药以后肿瘤的生长就会失去控制、暴发性疯长，尤其是抗血管生成药物以及各种口服的”XX替尼“，只要还有一部分癌细胞没有死亡，一旦停药，这些穷凶极恶的余孽，必将卷土重来、死灰复燃……

这些现象确实在动物试验和临床案例中出现过，那么这种现象是偶然出现还是普遍规律呢？

靶向药停药会暴发进展吗？

一项发表在顶级肿瘤期刊《临床肿瘤学杂志》（J clin oncol）的汇总分析或许能带给你些许提示。

该研究纳入了5个大型国际多中心、前瞻性、随机对照试验的晚期癌症共4205例，包含乳腺癌、肠癌、肾癌、胰腺癌等多个癌种，对比了贝伐珠单抗和安慰剂治疗的疗效。结果显示，治疗停药（例如副作用不能耐受、疾病进展或者患者个人原因拒绝治疗）后，两组从停药到死亡的平均时间为10.2个月对比9.3个月——也就是说，贝伐珠单抗停药后，患者生存期与安慰剂组类似的，甚至但从从数字上看，还更长一点；停药后，疾病进展的时间、肿瘤转移的部位、肿瘤转移的个数、肿瘤转移的形式等，也基本相同。

因此，研究提示，从大规模数据上看，停药后肿瘤会暴发式反弹的传言并不可信，可能个别情况下，的确存在停药后肿瘤快速进展反弹的情况，但并不是普遍现象。

靶向药要一直吃下去吗？

那么，即使停药不会导致暴发进展，那么治疗有效的人群必须要一直吃下去吗？

完全缓解后或可停药

著名的肾脏病和泌尿系统疾病专科学术杂志《欧洲泌尿外科》（Eur urol）发表了一篇重磅文章，总结了2803例经舒尼替尼、依维莫司、帕唑帕尼、卡博替尼、仑伐替尼、贝伐珠单抗等靶向治疗的晚期肾癌患者，研究发现，治疗中共100例（3.6%）患者达到了肿瘤完全缓解（CR），平均治疗用时10.1个月，这组患者5年生存率高达80%。

有意思的是，这组患者中有30例CR后1个月内就停药了，而另外70例则至少又多治疗了1个月，两组人的2年生存率居然没有显著差别，为87%对比89%。这是偶然现象吗？研究者又对比了另外77例患者，34例CR半年内停药，另外43例CR后继续靶向治疗超过了半年，两者2年生存率也没有本质区别，为100%对比97%。

该研究提示，靶向治疗CR后，是否继续使用或许对疗效影响并不大，等待未来监测手段进一步提高后，患者或许就可以放心停药，选择规律复查了。

神奇的“抗癌药成瘾”

2013年，《自然》(Nature)杂志则发表了一篇很有趣的论文，揭示了“抗癌药成瘾”的神奇现象。

该研究发现，BRAF突变的黑色素瘤的细胞使用对应靶向药治疗后，的确一段时间后就会产生耐药。但是，意想不到的是，这些耐药的癌细胞居然对靶向药产生了依赖！如果把靶向药撤走，耐药细胞反而会停止生长，甚至死亡。

由于“抗癌药成瘾”现象的发现，有人开始在尝试对某些靶向药使用“间歇性给药方案”，也就是在“用药-停药-用药-停药”之间不断切换，而不是一直持续用药。背后的逻辑就是，用药杀死普通癌细胞，停药杀死耐药癌细胞。不断反复，或许可能带来更好的效果。

当然，目前这一方案还主要是理论，需要临床研究来证明。但在某些肿瘤中，确实已经有案例显示间歇性给药是可行的，不仅能控制肿瘤生长，而且毒性通常更低。对于一些年纪大，身体差的患者而言，这或许是一个值得考虑的选择。

不过，到底哪些抗癌药存在“抗癌药成瘾”的现象？间歇性给药适合哪些肿瘤？间歇性给药能否延缓耐药？这些关键问题还值得未来进一步研究。

耐药停药后能接受免疫治疗吗？

然而，治疗后完全缓解的患者只是少数，对于靶向治疗耐药后停药的患者该何去何从呢？在肺癌领域开展得如火如荼的免疫治疗有机会用吗？

多项研究均证实，不建议具有明确驱动基因突变的患者将免疫治疗作为首选方案，但是靶药耐药后，患者能否接受免疫治疗呢？

发表在Medicine杂志上一篇真实世界报道显示，靶向耐药后患者或许还真能用得上PD-1。这项名为IMAD研究（GFPC 03-2016）是一项法国肺癌协会（GFPC）多中心的回顾性试验。研究纳入了接受靶向药治疗后进展的二线及以后使用PD-1的EGFR/ALK/ROS1患者共51例，其中82%为EGFR阳性，16%为ALK重排，2%为ROS1重排。

在EGFR突变患者中，有19%（8/42）为T790M阳性并接受了3代药奥希替尼治疗。患者接受的免疫药物主要为纳武利尤单抗（92%）。总人群中，客观缓解率为20%，疾病控制率为38%。在10例达到部分缓解的患者中，8例为EGFR突变、2例ALK重排，EGFR及ALK患者的中缓解持续时间分别为11.9个月及9个月。

总人群的中位无进展生存期为2.1个月，不同基因突变之间无差异。总人群的中位总生存期为14.7个月，1年生存率为63%，治疗效果还是很可观的。

不过研究者提示，对于突变阳性的患者，临床治疗仍应该先选靶向治疗方案，唯有在靶向治疗用尽后才考虑免疫治疗。当然，本研究为回顾性分析，结论需要前瞻性研究进行确认，虽然真实世界中不乏靶向耐药后免疫治疗有效的案例，但患者之间存在差异，在靶向耐药之后不可盲目地选择免疫治疗，其他人的治疗方案仅可作为参考学习，万万不可照搬套用，另外，不良反应以及免疫治疗超进展的发生都是这类人群需要高度关注的方向。

参考文献

Bylicki O, Guisier F, Monnet I, et al. Efficacy and safety of programmed cell-death-protein-1 and its ligand inhibitors in pretreated patients with epidermal growth-factor receptor-mutated or anaplastic lymphoma kinase-translocated lung adenocarcinoma. Medicine (Baltimore). 2020 Jan;99(3):e18726.

David Miles, Nadia Harbeck, Bernard Escudier, et al. Disease Course Patterns After Discontinuation of Bevacizumab: Pooled Analysis of Randomized Phase III Trials. J Clin Oncol 29:83-88

Das Thakur M, Salangsang F, Landman AS, et al. Modelling vemurafenib resistance in melanoma reveals a strategy to forestall drug resistance. Nature. 2013 Feb 14;494(7436):251-5. doi: 10.1038/nature11814. Epub 2013 Jan 9. PMID: 23302800; PMCID: PMC3930354.

Buchler T, Bortlicek Z, Poprach A, et al. Outcomes for Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma Achieving a Complete Response on Targeted Therapy: A Registry-based Analysis. Eur Urol. 2016 Sep;70(3):469-75.

摘自中国医学论坛报今日肿瘤