胆囊癌诊治中的难点与焦点问题

文章发表于 《国际外科杂志》

作者 杨林华 王坚

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胆囊癌是胆道系统中最常见的恶性肿瘤，居消化道系统肿瘤的第6位，发病率为0．005％一0．027％，以智利、波兰和东亚等地区的国家高发[1]，我国胆囊癌发病率占同期胆道疾病的0．4％～3．8％。胆囊癌起病隐匿，早期诊断困难，80％的胆囊癌患者确诊时已经处于进展期，手术根治率仅为25％[2]。近30年来，随着手术器械的发展和手术技术的提高，胆囊癌根治性切除率有了明显的提升，但其生存率尚无显著改善，患者5年生存率仅为5％～14％1。本文就胆囊癌目前诊治中的难点与焦点问题进行阐述。

1 提高胆囊癌的早期诊断率是提高疗效的关键

胆囊癌的预后和TNM分期有着密切的联系[4-5]，文献报道T1a、T1b、T2、T3、T4期胆囊癌患者5年生存率分别为45％一100％、44％一100％、 40％～66％、23％一35％和0～13．7[6-9]。目前诊治现状分析，只有提高早期诊断率，才能真正改善预后。因此首先要针对胆囊癌的高危人群进行筛查与定期随访，如慢性胆囊炎、胆囊结石、胆囊息肉和胆囊腺肌症等。对于有胆囊切除指征的良性病变，坚决手术切除，切忌保胆取石等治疗，以彻底阻断炎癌转化途径。超声是首选的筛查方法，对于可疑患者应结合超声造影、增强CT和正电子发射断层成像等检查。胆囊癌目前尚缺乏特异性、敏感性高的肿瘤标志物筛查手段。Wang等[10]通过比较胆囊癌患者、胆囊良性疾病患者和正常人群外周血中CEA、CA125、CA19-9和CA242的值，发现对于胆囊癌的诊断，四种肿瘤标志物的敏感性均未达到理想要求。其中 CA19-9的敏感性最高，为71．7％，而CEA最低，为 11．5％。在胆囊癌不同分期的亚组中，CA242诊断Ⅱ期胆囊癌的敏感性最高，为57．1％。4项肿瘤标志物联合检查有助于提高诊断的敏感性与特异性，当任意 3项标志物值高于正常值，则诊断胆囊癌的敏感性、 特异性和阳性预测值分别为69．2％、100％和100％。 近年来随着液体活检的开展，cfDNA在胆囊癌早期诊断中的作用开始受到重视，与正常人群比较，胆囊癌 患者cfDNA的敏感性、特异性均为100％；与胆囊炎患者比较，其敏感性为88．24％，特异性为100％[11]。 笔者认为在目前缺乏早期有效监测胆囊癌手段的情况下，应重视对高危人群进行影像学结合多种血清肿瘤标志物的监测，并进一步开展胆囊癌相关基因及有关液体活检的临床研究，以提高早期诊断率。

2选择合理的手术方式以提高手术获益风险比

由于胆囊癌对放化疗不敏感，手术治疗目前仍是胆囊癌获得治愈性治疗的唯一手段。目前胆囊癌手术方式主要依据T分期决定手术范围，从单纯胆囊切除、标准胆囊癌根治术到扩大根治术。胆囊癌扩大根治主要分为：(1)扩大脏器切除，包括肝切除范围的扩大、联合脏器的切除和血管的切除；(2)扩大淋巴清扫范围，即从目前中华医学会外科学分会胆道学组制定的胆囊癌诊断和治疗指南(2015版)[12]推荐第12、8、9、13组淋巴结清扫扩大至清扫第12、8、9、 13、14和16组淋巴结；(3)合并肝外胆管切除。合理的手术范围应包括以下两方面：(1)保证所有切缘为 R0，包括肝床切缘、胆囊管切缘或胆管切缘、血管切缘及脏器切缘等；(2)受累或潜在受累的淋巴结均获得清扫。满足上述要求即达到根治目标，但鉴于胆囊癌易播散转移的生物学特性，尤其是侵犯肝门部血管和临近脏器的进展期胆囊癌，扩大手术范围以达到 R0切除的效益常被围手术期高并发症率与高病死率 所抵消，这也是目前在无法明确每一例胆囊癌生物学特性的前提下，对于扩大根治手术的争议所在。

2.1 肝切除范围

在胆囊癌的各大指南中对于肝切除范围的标准并不一致。2015版胆囊癌诊断和治疗指南按照T分期确立了肝切除范围[12]。T1a期胆囊癌仅行胆囊切除即可，不需行肝切除；T1b期胆囊癌需切除2 cm以上胆囊床；T2期胆囊癌需行S4b+S5切除；T3期胆囊癌侵犯肝脏<2 cm，行S4b+S5切除，>2 cm行右半肝或右三叶切除，侵犯相邻器官的需联合受累脏器切除；T4期胆囊癌需行右半肝或右三叶切除+受累器 官切除／血管切除重建。2017版美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network， NCCN)指南对于可切除性胆囊癌推荐en-bloc肝切除(通常为S4b+s5段，对于部分需要的患者可扩大 肝切范围)。而日本第2版胆道肿瘤临床实践指南推荐对于≥T2期的胆囊癌需行肝切除，但未明确指 出切除范围[13]。

胆囊癌肝切除范围仍存在许多争议：(1)胆囊癌术前T分期判断困难[14]，如何在术中依据T分期判断肝脏切除范围成为胆囊癌术式选择的难点。有研究报道T2期胆囊癌经胆囊动脉注入吲哚菁绿染色， 中肝叶平均染色范围距胆囊床2～5 cm，且至少有一 个方向上染色范围超过4 cm，说明此期患者若只进行肝楔形切除不能达到R0切除[15]，而临床上往往由于在术前或术中无法区别T12期和T期胆囊癌，故 存在T2期患者被误判为T1期而仅行胆囊床楔形切除，可能存在切缘不足的情况。(2)第8版美国癌症联合会胆囊癌TNM分期将T2期胆囊癌依据肿瘤部位不同分为T2a(腹腔侧)和T2b(肝脏侧)，学者们对于T2a期胆囊癌是否一定要切肝也提出了疑问，部分文献报道腹腔侧的胆囊癌只需行胆囊切除即可[7-16 ],但此类文献的局限性在于其对T2a和T2b的判断主要依据术前影像学或术后病理。若依据术前影像学，由于胆囊癌具有黏膜下浸润的特点，单从影像学很难保 证肝床面的胆囊是否完全不受肿瘤侵犯，因此可能遗漏T2b期胆囊癌；若依据术后病理，则失去了对术式选择的指导作用。因此，笔者认为在无法术前精准判断 T分期的前提下，尤其是无法区分T1a、T1b、T2a和T2b期胆囊癌的情况下，对于T1期和T2期胆囊癌均应行 S4b+S5整块切除，这样可以保证肝脏有足够的阴性手术切缘。(3)按胆囊癌诊断和治疗指南(2015版)中推荐T4期应当行右半肝或右三叶切除+受累器官切除／血管切除重建[12]，但是笔者在临床上常遇见肿瘤位于腹腔侧、未侵犯肝脏、但同时侵犯临近2个脏器(例如十二指肠+结肠)的病例，此类患者按指南在联合脏器切除的基础上同时切除右半肝或右三叶是否过大值得进一步探讨研究。(4)对于进展期胆囊癌行右半肝切除，从解剖结构上，胆囊位于胆囊窝内，右半肝切除保留了S4b，理论上无法保证足够肝 脏的切除范围。因此，笔者认为应当选择扩大的右半肝切除术(即右半肝+S4b段切除)。(5)对于累及肝门部的胆囊癌，肿瘤往往沿着胆囊床向右侧肝门的 Glisson 's鞘浸润生长，同时侵犯肝总管／胆总管和尾叶胆管，需要行扩大右半肝+尾叶+肝外胆管切除。 针对肝脏切除范围，几大指南目前缺乏统一标准，2017版NCCN指南和日本第2版胆道肿瘤临实践指南均未按T分期明确肝脏切除范围，这也进 一步说明肝切除范围目前无法统一。笔者认为应依据术中肿瘤实际侵犯肝脏深度、肿瘤部位(腹侧或脏侧)、右肝动脉是否受侵犯、肝内局部有无播散子灶等来综合判断肝脏切除范围。S4b+S5的整块切除适用于大部分胆囊癌患者。

2.2 淋巴结清扫范围

淋巴结转移是影响胆囊癌预后的重要因素之一， 淋巴结清扫有助于改善胆囊癌患者的疗效[17-19]，但是对于淋巴结清扫的范围一直存在争议。对于T1a期胆囊癌目前共识不需要淋巴清扫。胆道学组的胆囊癌诊断和治疗指南(2015版)推荐对于T1b和T2期胆囊癌如术中活检第13a组阴性，清扫第8组和第12 组淋巴结；如第13a组阳性，清扫第8、12、9、13组淋 巴结；对于T3和T4期胆囊癌，如术中活检第16组淋巴结阴性，清扫第8、12、9、13组淋巴结；如第16组阳性，认为是远处转移，不推荐手术[12]。2017版NCCN 指南强调清扫肝十二指肠韧带内淋巴结。日本第2版胆道肿瘤临床实践指南[13]。对淋巴结清扫未作明确规定。

对于T1a期的胆囊癌是否真不需要清扫淋巴结值得探究。笔者认为虽然文献报道T1a期患者行胆囊切除即可获得长期生存[20],但是T1a期胆囊癌患者并非完全无淋巴结转移，其淋巴结阳性率为0～4％[21-22]，5年生存率报道也存在较大差异，为45％一 100％[22-23 ]。该期患者如此大跨度的5年生存率是否和存在一定比例的淋巴结转移有关，值得进一步研究。笔者认为该期患者行淋巴清扫更为安全与科学， 且清扫第12、8、9、13a组淋巴结难度不高，并发症低，主要为淋巴漏，发生率<1％，其长期生存的手术获益险比高。 第16组淋巴结阳性被认为是远处转移，其术后 1年生存率为16．7％～43％，3年生存率为0，但这些报道的病例数均较少，目前尚无关于第16组淋巴结阳性胆囊癌患者预后的大宗报道。第16组淋巴结转移是否反映肿瘤的生物学行为极差?其中是否尚存在生物学行为相对较好的患者并通过手术能获益? 这些问题仍需大宗的病例研究来探索。Kitagawa 等[24]在肝门胆管癌患者中发现第16组淋巴结镜下转移者的预后要好于肉眼转移者，胆囊癌的第16组淋巴结转移是否与肝门胆管癌具有相同的特点值得 进一步研究。

另外，日本肝胆胰外科协会制定的第3版胆道肿瘤分期将胆囊癌的区域淋巴结界定为肝十二指肠韧带内淋巴结(第12h、a、b、p、c组)、肝总动脉旁淋巴结(第8a、p组)和胰头后上淋巴结(第13a组)，超过区域淋巴结的转移即认为是远处转移[25]。而第8版美国癌症联合会胆囊癌TNM分期中对N的分期作出了重大改动，未采用淋巴结区域站点的概念，而采用阳性淋巴结数量，N0为无区域淋巴结转移，N1为 l～3枚区域淋巴结转移，N2为≥4枚区域淋巴结转 移，要求淋巴结清扫总数≥6枚[26|。笔者认为应将淋巴结清扫的站次与数量相结合，因为：(1)胆囊癌淋巴回流的主要途径是胰腺后途径、腹腔干途径和肠系膜上途径，淋巴结转移范围广，文献报道第12c组淋巴结阳性率为54％，第12p组为29％，第9组为25％，第13a组为25％，16组为23％[27]，如手术清扫仅局限于肝十二指肠韧带内，即使清扫的淋巴结数量 大于6枚也不足以判断预后；(2)胆囊癌存在跳跃式淋巴转移，清扫范围不足可能会遗漏阳性淋巴 结[19．28|。因此，笔者认为胆囊癌手术应常规清扫第 12、8、9和13a组淋巴结，同时依据第13a组的术中冰 冻决策是否行第16组淋巴结的清扫。淋巴结清扫应做到彻底的骨骼化和整块清扫，去除所有神经结缔\组织。

2.3 肝外胆管是否需要切除

目前中外指南和共识均不推荐常规切除肝外胆管。Gavriilidis等[29]总结2008—2015年共25篇文献 12 251例胆囊癌患者，其中6 722例实施肝外胆管切除，术后5年生存率为10％～65％，目前文献认为肝外胆管切除不能预防局部复发或转移。笔者认为肝 外胆管是否要切除需依据肿瘤的部位、是否侵犯肝门、胆囊管切缘情况、是否有助于淋巴结清扫等因素来决定。当保留肝外胆管妨碍R0切除时，应联合肝外胆管切除，范围应从胰头后上方至左右肝管汇合部，并做术中冰冻。

2.4联合脏器切除

T3、T4期的胆囊癌合并有临近器官的侵犯，例如网膜、胃、结肠、十二指肠、胰腺和肝外胆管等。胆囊癌诊断和治疗指南(2015版)认为对于联合脏器切除能达到R0者，其预后优于非手术，建议行胆囊癌扩大根治术。NCCN指南建议在专业中心经过多学科协作讨论患者的手术获益风险比，再决定是否接受大范围肝切除，血管切除重建和邻近脏器切除。对于此类患者的争议主要集中在以下方面：(1)Ⅳ期胆囊癌联合脏器切除是否能提高生存期?shimizu等[30]统计79例Ⅳ胆囊癌联合脏器切除(包括联合肝外胆管、胃、结肠、十 二指肠、胰腺)，围手术期手术病死率为11．4％，总并 发症为48．1％，主要是胸腔积液，总体5年生存率为 9．1％，根治后5年生存率为13．7％，ShiIIlizu等[30]提出 Ⅳ期胆囊癌联合脏器切除标准为无淋巴结转移，不伴血管侵犯的患者，其术后5年生存率可达35．6％。 (2)肝胰十二指肠切除术的手术获益风险比。对于胰十二指肠切除术仍存在争议，其疗效报道不一。笔 者回顾性分析了1991—2018年报道肝胰十二指肠切除术疗效的11篇文献，其中7篇推荐，4篇不推荐，文献报道手术后总体并发症率为30．8％～95．0％、围术期 病死率为0—3l％、术后5年生存率为0—43％，但相关报道的病例数均较少，缺乏大样本的循证医学证据，以欧美国家相对保守，而以日本、中国和韩国为代表的亚洲国家相对较积极。综上所述，对于联合脏器切除，笔者认为在能够获得R0切除的基础上，重点是降低围手术期的并发症发生率和病死率，因此要对患者术前进行精准的手术安全性评估，包括全身状况、营养状况、 重要脏器功能，尤其是肝功能评估，评判手术耐受性与风险。同时进行精准的可切除性评估，制定合理的 术方案与手术路径，使患者获得最佳的风险获益比。

2.5 联合血管切除

联合血管切除目前已经不再是胆囊癌手术的禁忌证。伴有右肝动脉或门静脉右支侵犯可行右半肝+S4b段肝切除联合血管切除。伴有肝动脉主干或门静脉主干侵犯的胆囊癌可行扩大右半肝切除+ 血管切除重建。对于胆囊癌伴有血管侵犯的患者是否选择联合血管切除主要取决于手术是否获益和手 术安全性是否可控。Shimizu等[30]报道伴有肝动脉或门静脉侵犯的胆囊癌行联合血管切除+胆囊癌扩大根治术预后较无血管侵犯的患者预后差，其3年生存率分别为0和23％，其5年生存率分别为0和 12．5％。目前联合血管切除报道的例数均不多，且同时合并联合脏器切除，缺乏单纯分析血管切除手术同风险比。笔者认为此类患者虽具有潜在获益可能， 但手术创伤大，需要严格把握手术指征，应在术前充分评估能否R0切除、患者是否耐受、手术是否安全、 技术上是否可行，以降低围手术期并发症发生率和病死率。

胆囊癌侵犯肝门胆管常合并肝动脉和门静脉侵犯，此时要达到R0切除难度大、风险高，笔者采用围肝门技术体系，以肝门充分显露为前提，通过由肝内向肝外和由肝外向肝内顺逆结合的肝门解剖路径，完全敞开肝门后充分显露病灶与肝动脉、门静脉关系， 再行血管切除与重建，大大提高了此类手术的切除率和安全性，降低了术后并发症发生率[31]。

3 正确把握意外胆囊癌的处理时机与指征

意外胆囊癌发病率为0．19％～2．8％，以T~T3为主[32-33]。对于意外胆囊癌是否需要再次手术的争议主要体现在以下几个方面：(1)T1b期患者是否需要进一步行胆囊癌根治术?如前所述，因为T1b期也存 在淋巴结转移，术后5年生存率差异极大。因此笔者主张对于T1期意外胆囊癌，只要患者条件允许，应当行再次手术根治。手术方式目前仍以开放为主，对于前次手术术中无胆囊破溃的，可在有经验的专业中心尝试腹腔镜根治，但必须保证淋巴清扫范围等同于开放手术。(2)意外胆囊癌的手术时机把握。手术时机是影响意外胆囊癌预后的因素之一，对于意外胆囊癌的再次手术时机目前仍未有定论，大多数医师选择 初次手术后7～10 d内(此时术后炎症未到达顶峰)， 或手术后4～6周之后(此时术后炎症开始消退)。 Ethun等[34]通过多中心大样本研究分析发现术后4— 8周是实施二次根治术的最佳时机，可以对意外胆囊癌患者进行完善的术前评估，降低前次手术的炎症水肿对二次手术的影响，同时也避免了由于等待时间过长造成的肿瘤转移。笔者认为手术时机选择应综合考虑术中局部炎症情况、胆囊是否破裂、病理分期、患者全身情况和术者技术条件等，个体化决定，宜早不宜晚。术前等待期间是否需行化疗目前尚无报道，值得研究。

4 合理把握腹腔镜技术在胆囊癌中的适应证

对于腹腔镜技术，其作用可分为检查和治疗两方面。文献报道腹腔镜探查可以使27．6％～59．0％的晚期患者避免不必要的手术。鉴于胆囊癌具有腹膜种植播散的特点，在2017版NCCN指南中，推荐手术时应先行腹腔镜探查。在治疗方面，腹腔镜下胆囊癌根治术尚处于探索阶段，无大样本的临床研究。 Zmmitti等[35]荟萃分析了13篇腹腔镜胆囊癌根治术文章，囊括144例Tis-T3期胆囊癌患者，术后并发症、淋巴结清扫数量、根治率和生存时间与开放手术相比无差异。但也有报道腹腔镜胆囊癌根治术可能出现门静脉损伤出血、右肝动脉损伤出血等严重并发症[36]。笔者认为要开展成熟腹腔镜胆囊癌根治术必须满足以下4点：(1)能确保肝脏、胆管等切缘阴性； (2)能完成与开放一致的淋巴结清扫数量与质量； (3)能保证手术安全性；(4)能避免腹膜及Trocar孔的转移。目前腹腔镜的探查作用大于治疗作用。笔者建议此类手术应在专业中心先选择早期胆囊癌进行探索性研究，重点在于防止种植转移。

5 加大胆囊癌的辅助治疗的临床研究

胆囊癌的辅助治疗可分为术后辅助放化疗和新 辅助放化疗。Takada等[37]报道胆囊癌术后接受化疗组与未接受化疗组5年生存率分别为26．0％和 14．4％。Kasumova等[37]比较T2一T3期接受胆囊癌根治术后的患者，未接受化疗的平均生存期为 10．7个月，接受化疗的患者平均生存期为 23．3个月。Ma等][39]通过荟萃分析认为淋巴结阳性、切缘阳性、非T1期的胆囊癌化疗可收益。目前胆囊癌的化疗尚无标准方案，虽然多项Ⅱ／Ⅲ期临床试 验证实联合化疗优于单药使用，但均基于小样本的临 床试验。NCCN指南和我国胆囊癌诊断和治疗指南 (2015版)均推荐氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗。然而近期Edeline等[40]发表了一项关于吉西他滨联合铂类(GEMOX方案)治疗胆道肿瘤的Ⅲ期临床试验结果，化疗组与观察组生存期无差异。笔者认为由于肿瘤的高度异质性导致胆囊癌原发性耐药较广泛、获得性耐药易发生、化疗临床响应率低。只有将外科学和肿瘤学相结合，才能筛选出化疗敏感人群与药物新靶点，实现从经验医学到循证医学至精准医学的转变。

胆囊癌新辅助化疗多为个案报道或小样本回顾性分析，不如胰腺开展广泛，这与进展期胆囊癌常伴有肝内转移和阻塞性黄疸有关，其影响了新辅助治疗的疗效和耐受性。Sirohi等[41]报道了37例胆囊癌局部晚期患者接受新辅助化疗，18(48．6％)例降期后 可手术，其中17例(46％)达到R0切除。Engineer 等旧1分析了28例接受新辅助治疗的胆囊癌患者， 18例降期后手术探查，其中14例获得R0切除，平均 生存期为35个月，而未R0切除的其余14例患者平均生存期仅10个月。笔者认为，新辅助治疗在治疗的同时具有筛选作用，可以筛选出肿瘤生物学行为相对较好、侵袭度低、生长慢的晚期肿瘤。瘤生物学行为相 对较好、侵袭度低、生长慢的晚期肿瘤。总体上，胆囊癌的新辅助治疗仍需要大样本的临床研究来证实其意义。

胆囊癌靶向药物的研究起步较晚，随着胆囊癌表观遗传学研究的深入，虽然有多个关键的癌基因及信号转导通路被发现，目前仍无针对胆囊癌特异的靶向药物上市，需要进一步研究。 胆囊癌具有独特的生物学特性，从近几十年疗效分析，单纯依靠提高根治性切除率无法真正治愈此类疾病。外科医师更应从外科学与肿瘤学相结合的角度，以胆囊癌分子分型为依托，开展综合研究，寻找特异性肿瘤标志物人手，提高胆囊癌的l临床疗效，筛选手术获益人群与化疗获益人群。