PD1单抗是抗癌神药吗？

D-1单抗的官方名称叫做程序性死亡受体1(Programmed death 1,PD-1)/程序性死亡配体1(Programmed death ligand 1,PDL1)免疫检查点抑制剂。PD-1单抗的研发始于2000年初期，2012年首次报道了PD-1单抗治疗晚期黑色素瘤和肺癌的成功经验，随后又因其治愈了美国前总统卡特的晚期黑色素瘤得到了世界范围的关注。

自2014年上市开始，PD-1单抗以超级黑马的姿态横空出世，陆续获批了多种肿瘤适应症。作为全球药物审批最严格的机构之一，美国FDA至今已经批准了十几种PD-1抗体的适应症，这类药物也被认为具有广谱的抗癌效果。2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了发现免疫检查点疗法的两位科学家。

PD-1单抗到底“神奇”在哪？下面我们谈谈它的作用机理

首先说明一个概念：免疫监视。我们都知道免疫系统对人体健康至关重要，免疫力下降常常伴随疾病发生。那么免疫系统到底是什么？又是怎么发挥作用的呢？

我们可以将免疫系统理解为人体的保安队，当有坏人入侵（细菌、病毒、癌细胞）时，保安队听到警报，查看监控，定位坏人坐标，长途奔袭，消灭坏人。这一个连贯的流程，就是人体免疫系统保卫人体健康的机理。免疫系统中分工明确，各司其职，有的负责发出警报（巨噬细胞），有的负责辅助（B细胞），有的负责补给（各种免疫因子），而亲自上阵与癌细胞进行面对面搏斗的主要是T细胞。这就称为免疫监视理论。

第二个概念是免疫逃逸。坏人是狡猾的，癌症细胞会想尽办法隐藏自己，避免被免疫系统消灭。癌细胞发现T细胞上常常带有PD-1这个开关，只要按动这个开关T细胞就会进入休眠状态，要么发现不了癌细胞，即使发现了癌细胞也不是他的对手。于是癌细胞试图按动PD-1开关，最终他们发现了PD-L1这个武器，就像一把钥匙配一把锁一样，PD-L1能够完美地和PD-1结合到一起，随后开启PD-1开关。通过这个方法，癌细胞躲避了T细胞的杀伤，逃过了免疫系统的监视。这个机制就叫做免疫逃逸。

了解免疫逃逸的机理之后，我们就有了应对方法，只要关掉PD-1开关，唤醒沉睡的T细胞，就可以让他重新上阵杀敌。科学家发现只要使用药物将T细胞的PD-1封闭，就像给家里的开关配上防水保护盒一样，就可以阻止PD-1/PD-L1通路激活，使T细胞重新投入战斗，杀死癌细胞。这个药物就是今天我们临床使用的PD-1单抗。

首先是长期获益的可能：临床上观察到一部分患者能够从PD-1单抗的治疗中获得很长时间的获益，有的患者肿瘤控制的时间甚至长达5-10年，这种效果对于驱动基因阴性的患者，在没有免疫治疗的时代是不敢想象的。

其次是不化疗的可能：提到化疗，大家第一反应都是反感甚至恐惧。在多年的各种影视剧的渲染下，化疗可谓“臭名昭著”。强烈的化疗副反应是大家恐惧的原因。不化疗，是很多肿瘤患者的愿望。这种想法在以前可谓“奢望”，而现在成为可能，临床研究显示对于PD-L1高表达（>=50%）肺癌患者，PD-L1单药（注意是单药）疗效优于标准化疗，因此这类患者可以享受一段不化疗的时光。

此外PD-1单抗还有“百搭”的特点：临床研究已经正式PD-1单抗和化疗或者放疗联合使用，可以达到1+1>2的效果，能够明显提升原有方案的疗效。

谈了很多PD-1单抗的优点，但PD-1单抗并非完美无缺，也会引起一些不良反应，并且这些反应常常刷新肿瘤科医生的认知，近年通过不断总结，也总结出了一些识别和处理不良反应的经验。

PD-1单抗不良反应主要和过度激活免疫反应有关，最常见的发生部位在皮肤、甲状腺、胃肠道、肝脏等，大部分为轻度反应，只有少部分发展为重度反应。治疗原则是轻度反应及时停药观察，重度反应停药后加用激素甚至联合使用免疫抑制剂。虽然存在这些不良反应，但总体而言PD-1单抗的安全性还是值得肯定的。

肿瘤免疫时代到来，PD-1单抗在肿瘤临床治疗中已确立坚实地位，疗效和安全性得到广泛认可。但是，PD-1单抗不是神药，只对适合的人群有效果，也可能造成一系列的不良反应，目前对PD-1单抗治疗的经验仍在不断积累的过程中。