2006年全球哮喘防治创议(GINA)解读

中国实用儿科杂志2007.9月刊
专题讨论

2006年全球哮喘防治创议(GINA)解读

儿童哮喘的定义及诊断 -------------------------------------陈育智
哮喘的长期控制治疗-----------------------------------------韩 忠
难治性哮喘的定义、诊断及治疗--------------------------盛锦云
婴幼儿哮喘的诊断和早期干预-----------------------------洪建国
儿童哮喘的临床控制及其监测-----------------------------吴谨准
高度重视影响哮喘的相关性疾病及因素-----------------尚云晓

儿童哮喘的定义及诊断
陈育智

儿童支气管哮喘(简称儿童哮喘)是近年来十分引人关注的全球公共健康问题，也是儿童最常见的慢性疾病，严重影响着儿童健康和生长发育。很多国家哮喘发生率超过10％；中国儿童的发生率也显著增加，例如北京0～14岁儿童哮喘的发生率在1990年到2000年10年间从0.78％上升到2.06％，增加了1.6倍。1995年，世界卫生组织(WHO)及美国国家卫生研究院(NIH)共同组织专家撰写《全球哮喘防治创议》(GINA)，它在不断地更新哮喘治疗与控制的观念。2006年新版GINA指南又对哮喘的诊断、治疗及管理作了更新，现简述如下。

l 定义

哮喘是多种细胞和细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病，这种慢性炎症与导致反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽(尤其是夜间或清晨)的气道高反应性有关；这些症状发作通常与肺内广泛存在但变异较大的气流阻塞有关，后者可自发或经治疗后缓解。

2 诊断

哮喘的诊断通常可根据患儿的症状及病史确定。患儿出现喘息并有以下症；吠时高度提示哮喘的诊断：每月多于1次的频繁喘息发作，运动诱发的咳嗽或喘息，非病毒感染导致的间歇性夜间咳嗽，非季节变化性喘息和喘息症状持续至3岁以后，儿童的“感冒”反复“发展到肺部”或持续10d以上才缓解，症状在接触刺激物(如化学气雾剂、花粉、烟雾、毛皮动物、气温变化等)时出现或加重，服用抗哮喘药物后症状减轻。

2006年GINA将5岁及以下儿童哮喘分成3种类型：

(1)早期一过性喘息 多见于早产和父母吸烟者，喘息主要是由于环境因素导致肺的发育延迟所致，年龄的增长使肺的发育逐渐成熟，大多数患儿在生后3岁之内喘息逐渐消失。

(2)早期起病的持续性喘息(指3岁前起病) 这些儿童有典型的与急性呼吸道病毒感染相关的反复喘息，本人无特应性体质，无家族过敏性疾病史。喘息症状—般持续至学龄期，但有相当部分患儿在11岁时仍然有症状。喘息的原因在2岁前大多与呼吸道合胞病毒感染有关，部分与2～5岁期间其它病毒，特别是鼻病毒的感染有关。

(3)迟发性喘息／哮喘 这些儿童哮喘症状常持续到学龄期乃至成人期，他们有典型的过敏症背景，常常伴有湿疹，气道有典型的哮喘病理特征。对3岁前出现的喘息并且伴有1个主要危险因素(父母有哮喘病史，医生诊断湿疹)或2～3个次要危险因素(外周血嗜酸性粒细胞增高4％、非感冒引起的喘息及患过敏性鼻炎)提示以后患哮”尚危险增加。

哮喘发作时的典型体征是双肺闻及呼气相为主的哮鸣音，伴呼气相延长。但是有些患儿就诊时可以听不到哮呜音或仅在用力呼气时听见，严重哮喘发作时甚至可以因为气流严重受限表现为呼吸音降低，无哮鸣音，即所谓的“沉默胸”。但是患者可有其他体征，如紫绀、说话断续、心率增加、三凹征等。

肺功能测定可确定气流受限的严重程度、可逆性及变异情况，对哮喘诊断很重要。用肺量仪测定气流受限情况及其可逆性是确定哮喘诊断优先选用的方法，公认的指标有第一秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)和呼气峰流速(PEF)。给予支气管扩张剂后FEV1上升≥12％(或≥200mL)提示存在可逆性气流受限，支持哮喘诊断。

需要注意的是，大多数哮喘患者并非每次测定都显示出可逆性，尤其是那些正在接受治疗的患者，因此最好重复测定。用峰流速仪测量PEF是哮喘诊断和监测的重要手段，峰流速仪价格便宜、使用方便，可用于医院门诊及家庭监测，其作用表现在(1)帮助确定哮喘诊断，吸人支气管扩张剂后，PEF改善达到60L／min(或与用药前比较提高≥20％)，或昼夜PEF变异超过20％(如果日间测2次，变异超过10％)，提示哮喘诊断； (2)改善哮喘控制，尤其是对那些症状感知力差的患者； (3)发现引起哮喘症状的环境因素。

5岁及以下儿童哮喘主要依靠临床症状、体征作出诊断，其肺功能检查结果不可靠，如果用短效支气管扩张剂和吸人糖皮质激素试验性治疗症状明显改善而停药后即恶化则支持哮喘诊断。

对有哮喘症状而肺功能正常的患者，可采用吸人乙酰甲胆碱、组胺或运动等方法测量气道反应性，即行支气管激发试验。通常采用FEV1或PEF较基础值下降≥20％时激发试剂的浓度或累计剂量作为判断指标，阳性则表示气道反应性增高；但需注意有过敏性鼻炎、肺囊性纤维化、支气管扩张或慢性阻塞性肺疾病的患者也可能表现为阳性。

非侵入性气道炎症标记物检测是目前研究的亮点，包括呼出气一氧化氮(FeNO)检测、诱导痰嗜酸性粒细胞或中性粒细胞检测等。哮喘患者FeNO水平及痰中嗜酸性粒细胞或中性粒细胞增高，可作为哮喘监测及调整治疗的辅助手段。

哮喘与过敏状况间有很强的联系，测试过敏状况有助于哮喘的诊断并可识别引起患者哮喘症状的危险因素。通常可采用过敏原皮肤点刺试验或血清特异性IgE检测。
(2007—08—06收稿) (本文编辑：常 新)

哮喘的长期控制治疗
韩 忠

哮喘是一种慢性炎症性疾患，需要长期治疗。到目前为止发表的共5版GINA方案中，哮喘的药物治疗所占篇幅最大，是哮喘治疗的首选、主要疗法。

1 哮喘治疗目标

哮喘的治疗目标是达到并维持哮喘临床控制，即无 (或42次／周)白天症状；无日常活动受限，包括运动受限；无夜间症状和因哮喘憋醒；无需(或≤2次／周)使用缓解药物；肺功能正常或接近正常；无哮喘急性加重。该治疗目标在大多数哮喘患者中可以实现，这已被GOAL研究所证实。

2 哮喘急性发作的治疗
为适合基层需要，将急性发作简略划分如下。

2.1 轻度发作 可以平卧，说话能成句，有条件的可测PEF、FEV₁均>80％，SaO₂>0.95。

首选速效β2激动剂气雾剂(PMDI)，包括喘乐宁(万托林)和喘康速(博利康尼)，4岁以上，适用于按阀与吸气可同步进行者。在医生指导下，每20min吸1次，连续3次。或在家中，自行吸1～2次：婴幼儿需加用储物罐吸人。

也可用丙卡特罗(美普清)6.25～12.50μg每日2次口服。

2.2 中度发作 只能坐位，说短语，有条件的可测PEF、FEV₁ 60％～80％，SaO₂ 0.91～0.95。

首选雾化吸人疗法，包括普米克令舒，每次2mL；喘乐宁又名万托林或博利康尼0.5～2mL；爱全乐1～2mL；沐舒坦1～2mL，组成3联或4联疗法。以百瑞空气压缩泵雾化吸人，需要达到2～5μm直径的雾滴才能沉着在细支气管壁上。超声雾化吸入器和氧气驱动均达不到上述要求。若在基层单位没有百瑞泵设备，可用氧气驱动试行。首次每20min给药1次，连续3次；或每日2次、3d，再减为每日1次、3d。大部分患儿均可以缓解，不必静脉给药。基层单位没有雾化吸入设备时也可用肾上腺素0.1％、0.01mg／kg，最大量0．3mg，每20min皮下注射1次共3次，需除外心源性哮喘。

部分患儿考虑应用全身糖皮质激素，强的松1mg／kg，短期应用。

2.3 重度发作 拱背位，只能说单字，有条件的可测PEF、FEV₁<60％，SaO₂<0．90。

首选雾化吸人疗法的同时，加用静脉糖皮质激素，包括：琥珀酸氢化考的松10mg／kg(作用快，副作用较小)；甲基强的松龙40～80mg／次(作用较慢，副作用最小)；氟美松2～4mg／次(作用快，副作用较大)。

同时加用静脉氨茶碱的间歇疗法，4mg／kg加10％葡萄糖20mL缓慢静推10min，或加入小壶中缓慢淌人。静脉氨茶碱的维持疗法，因需作茶碱的血浓度监测，故临床应用范围较窄。

以上药物可每6h重复1次，直至缓解。同时应按常规处理包括：吸氧，纠正脱水、酸碱失衡和电解质紊乱，无创正压通气(CPAP)，住院或转院，必要时气管插管和机械通气 等。不在本文范围内，故不详述。

3 哮喘的长期控制治疗是治疗哮喘的关键

3.1 当哮喘急性发作时，由于症状严重，家长比较重视，依从性好；当哮喘发作缓解后，由于症状消失，患儿活动正常，部分家长容易忽视并低估患儿的病情，或自动提前减低药量或自动停药，依从性不好，使哮喘治疗失控，是造成哮喘 反复发作的主要原因。另外，初始低估病情而致药物剂量偏低，吸人方法不正确，忽略并发症的处理，没有尽量避开过敏原等，也是复发的重要原因，可见长期控制治疗的重要性。那么怎样长期控制治疗呢?

3.2 以哮喘控制水平为主导的哮喘治疗 2006年GINA提出，应根据每个患者当前的哮喘控制水平，将其归纳到5个治疗级别之一。哮喘治疗的调整是在以患者哮喘控制水平变化为主导的一个持续循环过程中进行，主要环节包括评估哮喘控制水平，治疗以达到哮喘控制，监测以维持哮喘控制。

3.3 为适合基层工作的需要，近年来国内外专家建议将2006GINA方案中，第1、2级合并为轻度哮喘；第3级为中度哮喘；第4、5级合并为重度哮喘(见图1)。

3.3.1 轻度哮喘 首选低剂量吸人糖皮质激素气雾剂 (ICS)，包括二丙酸倍氯米松(BDP，必可酮)，布地奈德 (BUD，普水克)，氟替卡松(FP，辅舒酮)。低剂量是指以上三药均为100～200 μg／d，婴幼儿需用储物罐吸入。

或选抗白三烯类药物，如顺尔宁。青少年每晚睡前10mg，6～14岁每晚睡前5mg，2～5岁每晚睡前4mg，口服方便，依从性好。
按需使用速效β2-受体激动剂。

3.3.2 中度哮喘 首选低剂量ICS+LABA吸入即联合疗法，包括小剂量舒利迭(沙美特罗50μg+氟替卡松100μg)小剂量信必可(福莫特罗4.5μg+布地奈德80μg)。

或用中、高剂量ICS(200～400μg／d为中剂量，＞400μg／d为高剂量)。

或用低剂量ICS+抗白三烯类药物。

缓释茶碱长期服用，亦需定期复查茶碱血浓度，长期应用范围有限。按需使用速效β2-受体激动剂。

3.3.3 重度哮喘 中高剂量ICS+LABA吸人即联合疗法。包括：中剂量舒利迭(沙美特罗50μg+氟替卡松250μg)，中剂量信必可(福莫特罗4.5μg+布地奈德160μg)，大剂量舒利迭(沙美特罗50μg+氟替卡松500μg)，再加抗白三烯类药物(顺尔宁)。

或加口服糖皮质激素(最低剂量)
或加抗IgE抗体治疗(价格昂贵，应用范围有限)
按需使用速效β2-受体激动剂。

3.4 长期治疗原则 如果目前的治疗方案不能使哮喘得到控制，治疗应该升级直至达到哮喘控制。当患者达到哮喘临床控制后(需经过3个月才可确认)并再至少维持3个月以上时，可考虑减量治疗，直到明确维持控制状态所需要的最低治疗级别和治疗剂量(见图1)。

3.5 达到哮喘控制的初始治疗 对于多数未经治疗有持续哮喘症状的患者，初始治疗应该从第2级开始，即低剂量吸人糖皮质激素(ICS)或白三烯调节剂；如果首诊时的症状提示哮喘严重且未控制，治疗应从第3级开始，即低剂量ICS加长效β2-受体激动剂(LABA)或加白三烯调节剂。在每一级治疗方案中，都应该按需使用缓解药物(见图1)。

3.6 哮喘长期控制治疗中的减量方案 当达到哮喘控制后，必须持续监测，以维持控制和明确维持控制所需要的最低治疗级别和治疗剂量。由此最大限度地降低治疗费用和提高安全性。通常患者应在首诊后1～3个月内复诊，随后每3个月随访1次。在急性加重后，则应在2周至1个月内复诊。然而哮喘是一种变异性疾病，一旦症状恶化或发生急性加重，提示哮喘失去控制，即应及时调整治疗方案。

当使用ICS联用LABA达到哮喘控制状态并再至少维持3个月以上，才可考虑减量治疗。首选的减量治疗方案是减少联合治疗中50％的ICS剂量，继续使用LABA。若哮喘控制状态仍能持续维持，可尝试将ICS的剂量继续减少直至低剂量，再停用LABA。一个替代方法是不停用而将联合治疗整体减至每日1次。

如果患者在最低剂量控制药物治疗下仍能维持哮喘控制，而无哮喘症状复发至少1年，才可考虑停用控制药物治疗。整个疗程：第二级至少一年半，第三级以上至少两年半。

4 急性加重后的维持治疗

在处理哮喘急性加重后，维持治疗通常可恢复至急性加重前的治疗级别，除非此次急性加重与哮喘渐进性失去控制有关，即提示哮喘长期治疗不足，此时在检查吸人技术后，可逐步增加治疗药物剂量或控制药物的数量。

5 点评

哮喘长期药物治疗方案的选择取决于患者当前的哮喘控制水平和当前的治疗方案，即患者在当前治疗下未能达到哮喘控制，则应升级治疗直至达到控制；若患者达到哮喘控制(需3个月才可确认)并维持控制至少3个月以上，则可以考虑减量治疗，但仍需继续维持哮喘控制。

对于多数未经治疗有持续哮喘症状的患者，初始治疗首选低剂量ICS或白三烯调节剂；如果首诊时的症状提示哮喘严重未控制，则初始治疗首选低剂量ICS加LABA联合治疗(成人或青少年)或加白三烯调节剂。在每一级治疗方案中，都应该按需使用速效β2-受体激动剂。

哮喘减量治疗的前提是必须维持哮喘控制，即明确维持控制所需的最低治疗级别和治疗剂量，一旦在减量过程中出现哮喘失去控制，应及时调整治疗方案。当通过ICS和LABA联合治疗达到并再维持哮喘控制至少3个月以上，最佳减量方案是减少联合治疗中的ICS剂量(由于是联合制剂，故应总体上减量，即从每日2吸可减为每日1吸半，即单日1吸，双日2吸，再减为每日1吸，最后减为隔日1吸为最低剂量)，而非立刻停用LABA改为单用ICS，由此可降低哮喘失去控制的危险性。

以上是2006GINA方案中，最基本的哮喘治疗原则。在各版GINA方案中均提出：各位医生要根据本地区经济和文化水平给该患者制定一套个体化治疗方案，并至少每3个月复核1次，根据哮喘控制的水平来修改治疗方案，最终达到哮喘的临床控制。
(2007—08—01收稿) (本文编辑：常 新)

难治性哮喘的定义、诊断及治疗
盛锦云

婴幼儿哮喘的诊断和早期干预
洪建国

2006年全球哮喘防治创议(GINA)的主要特点是总体简化、具体细化、依据循证、注重实用。虽然不同年龄哮喘的基本病理生理变化相似，但在疾病的诊断手段、严重度的评估、对不同药物的治疗反应等方面有明显的不同。为此针对临床上在5岁及以下儿童哮喘的诊断、药物有效性和安全性评估及给药方法等方面存在的困难，2006GINA根据循证医学的证据，列出专门章节对5岁及以下儿童的哮喘进行了较详细的阐述。

1 5岁及以下儿童哮喘的临床类型

在婴幼儿期，发作性的喘息和咳嗽是常见的临床症状，但并非所有的婴幼儿喘息都是哮喘。这次GINA将5岁及以下儿童的喘息分成了如下3种类型。

(1)早期一过性喘息：主要见于早产儿和父母吸烟者，大多数病人在生后3岁之内喘息消失。研究表明，早产与哮喘关系密切，而低体重的小于胎龄儿并不增加发生哮喘的危险度，提示肺发育的不成熟是早产儿发生喘息的原因，这种影响甚至可以延续到5岁。父母吸烟，特别是母亲妊娠期吸烟，可以明显影响子代生命早期肺的发育，进而可能导致婴儿早期发生喘息，生后母乳喂养可以降低环境烟雾导致婴儿喘息的不良影响。

(2)早期起病的持续性喘息(指3岁前起病)：这些病人临床表现为典型的与急性呼吸道病毒感染相关的反复喘息，本人无过敏症，也无家族过敏性疾病史。随着年龄的增长，呼吸道感染的发生率下降，喘息发作的频度可能有所减少，但反复喘息的症状一般持续至学龄期，有相当部分的病人在12岁时仍然有症状。导致婴幼儿喘息的主要呼吸道：岗毒包括呼吸道合胞病毒(RSV)、鼻病毒(RV)、副流感病毒、偏肺病毒和流感病毒。2岁以前主要与RSV感染有关，部分病人与2～5岁时的其它病毒感染有关。目前认为RV是导致婴幼儿喘息的主要病毒。研究发现，虽然大多数RV在肺泡的温度下生长不良，但是中部气道的温度很适合RV的生长。呼吸道病毒感染可以导致全身免疫激活和气道局部的炎症反应，这些因素很可能影响气道一系列的病理变化，包括气道狭窄、黏液分泌增加和支气管痉挛，最终导致气道阻塞。婴儿期肺发育的特征是肺泡的增生和广泛的气道重构，以适应体格的发育，而此时也是病毒感染的易感期，当遗传易感个体感染了呼吸道病毒，就可能导致哮喘的发生。因此有必要寻求新的具有针对早期呼吸道感染的方法以治疗和预防儿童早期哮喘。

(3)迟发性喘息／哮喘：这些儿童的哮喘症状通常持续到儿童期直至成人，患者具有典型的过敏症背景，如过敏原皮肤试验阳性或血清学检查提示有特异性IgE的增高。患者多伴有湿疹，气道有典型的哮喘病理学特征。大多数病人的喘息发作与一种或多种过敏原及其他诱发因素相关。

由于哮喘是一个临床表现多变的疾病，在临床的实际工作中有时很难根据上述三种临床类型的特征，对婴幼儿喘息个体做出明确的判断。2006年GINA根据多年临床实践的结果，采纳了Castro-Rodriguez等提出的婴幼儿哮喘预测指数，这项针对3岁前发生喘息婴幼儿的简单的临床指数，有利于预测早期喘息的婴幼儿以后在儿童期发生哮喘的危险度。这项预测指数包括2项主要危险因素：父母患有哮喘和患者本人患有湿疹，和3项次要危险因素：嗜酸性粒细胞血症(外周血嗜酸性粒细胞数大于4％)、与感冒无关的喘息和过敏性鼻炎。如患者符合1项主要指标或者2项次要指标，为预测指数阳性，其在学龄期发生哮喘的危险度明显增加。评估时根据患者喘息的次数，可分为宽松标准和严格标准。如对仅有1次喘息婴幼儿进行预测指数评估，为宽松标准。如对喘息3次以上的婴幼儿进行评估，则为严格标准。按宽松标准评定的特异性和敏感性都较差，而如按严格标准评定预测指数阳性，至学龄期哮喘的患病率可高达76％。如婴幼儿喘息者预测指数阴性，学龄期患哮喘的机会仅为5％，与普通人群的患病率相差无几。

2 5岁及以下婴幼儿哮喘的诊断和监测
对于5岁及以下儿童哮喘的诊断主要基于临床症状的评估和体格检查。临床上有以下的症状时高度提示哮喘的诊断：多于每月1次的频繁发作性喘息，活动诱发的咳嗽或喘息，非病毒感染导致的间歇性夜间咳嗽或夜间觉醒，无季节变化的喘息和喘息症状持续至3岁以后。

婴幼儿哮喘的临床特征为：发作性的气急、喘息、咳嗽和胸闷，但临床症状往往不典型，因此在此年龄组儿童常用的确定哮喘诊断的方法是速效支气管舒张剂和吸入糖皮质激素(1CS)的试验性治疗，如治疗时临床症状显著改善，而停药后症状重现或加重，支持哮喘的诊断。ICS试验性治疗的显效时间一般出现在连续用药2周后，目前试验性治疗的推荐方法为每天吸人中等剂量ICS。如连续使用ICS治疗6～8周症状仍未得到满意控制，必须对哮喘的诊断和严重度进行重新评估。

GINA特别强调年龄越小，因其他原因导致喘息的机会越大。因此婴幼儿反复喘息还必须排除一些其它疾病，包括慢性鼻-鼻窦炎、胃食管反流、反复下呼吸道病毒感染、支气管肺发育不良、结核、先天性气道畸形(如气道狭窄和气道软化症等)、异物吸入、原发性纤毛不动综合征、免疫缺陷和先天性心脏病等。

GINA重申了肺功能检测在哮喘诊断利监测中的重要地位，测定气流受限的严重度、可逆性和变异率有助于疾病的诊断和病情的评估，认为气道反应性的测定对哮喘诊断的敏感性很强，特异性较差。同时指出，肺功能检测在幼龄儿童并不可靠，气道反应性测定也很难在此年龄儿童进行。虽然已有一些关于非创伤性的气道炎症标记物测定在婴幼儿哮喘中应用的研究，但结果并不一致，临床意义尚未确立，不推荐在幼龄儿童中将这些检查作为哮喘的常规监测手段。4～5岁的儿童可以教会其使用峰流速仪，但必须由家长辅助以保证正确使用。

对于哮喘儿童，过敏原的测定有助于识别导致哮喘的危险因素，并有利于对病人进行环境控制策略的推荐，但不能仅仅依据总IgE升高而确定为过敏状态。

3 婴幼儿哮喘的干预

通过适当的治疗，儿童哮喘多能得到良好的控制。在婴幼儿喘息治疗中虽然有可能存在过度治疗的可能性，但是应用有效的抗炎和支气管舒张剂，比抗生素能更有效地缩短喘息时间和病情的严重度。但要注意治疗的安全性，避免可能存在的药物副作用，并要权衡为达到治疗目的所需要的经济负担。儿童对许多哮喘药物(如糖皮质激素、β2-受体激动剂、茶碱)的代谢快于成人，年幼儿童对药物的代谢快于年长儿，因此在制定哮喘治疗方案时时应根据患者的年龄确定具体的药物治疗剂量。

吸人疗法是任何年龄儿童哮喘治疗的基本给药手段，几乎所有的儿童都能被教会正确使用吸人治疗，但不同的年龄应使用不同的吸人装置(表1)。

3.1 控制药物 ICS是哮喘治疗的最有效药物，适用于任何年龄的哮喘患者。5岁及以下儿童ICS治疗的效果与年长儿相似，但是量效关系的研究尚不充分。ICS的治疗效应与吸人器的选择和儿童正确使用吸人器的能力有关，如使用pMDI+储雾罐每天吸入≤400txg的布地奈德，或相当量的其它ICS，对于大多数病人可达到几乎最大的治疗效应。必须认识到ICS并不能导致哮喘的根治，治疗停止后症状可能会重现，目前至少有4项随机双盲对照研究显示，早期使用ICS并不能改变疾病的进程。因此只有当疾病的严重度需要时，才考虑对婴幼儿进行长程ICS治疗。

儿童间隙使用全身激素或吸人激素对间隙性病毒诱发性喘息的临床有效性仍有争议，尚无证据表明低剂量吸人激素维持治疗可预防早期一过性喘息。在一项随机双盲对照研究中，婴儿出现喘息后给予2周ICS或安慰剂治疗3年。结果显示，两组的无症状天数和持续喘息的发生率无明显差异，提示生后3年内间隙使用低剂量ICS并不能影响间隙性喘息向持续性喘息的发展，对喘息发作时的治疗作用也不明显。考虑到长期使用的副作用，儿童哮喘时全身激素仅限于严重急性发作时的短期使用。

白三烯调节剂可部分预防运动诱发的支气管痉挛。作为联合治疗，白三烯调节剂可以改善使用低剂量ICS症状控制不佳患者的症状。白三烯调节剂单药治疗哮喘的临床疗效已在2岁以上儿童中得到证实。对于有间隙性哮喘病史的2～5岁儿童，白三烯调节剂可降低病毒诱发性哮喘的急性发作。儿童长期使用白三烯调节剂并未显示有安全性问题。

在年长儿，茶碱单药或联合ICS治疗有助于改善哮喘的症状，几项对5岁及以下儿童的研究提示，茶碱治疗哮喘具有一定临床疗效，临床不应完全摒弃该药的使用。但是茶碱的疗效不如低剂量ICS，而副作用却更显著。儿童每天使用茶碱的剂量小于10mg／kg时，可以不做血药浓度监测，如使用更高剂量或同时使用影响茶碱代谢的药物时，必须进行血药浓度监测。

吸人型长效β2-受体激动剂(LABA)与ICS联合使用有利于哮喘的控制，ICS+LABA固定联合制剂使用更方便，可增加治疗依从性，并保证LABA与吸人激素的合用。沙美特罗和福莫特罗的支气管舒张时间和对支气管收缩的保护作用相似。但是LABA或联合制剂尚未在5岁及以下儿童中进行充分的研究，使用时要慎重。GINA明确强调绝不能将LABA作为单药治疗，只能在使用适量ICS时作为联合治疗使用。色甘酸钠对婴幼儿的疗效不确切，因此不推荐在此年龄组儿童中使用。

3.2 缓解药物 虽然长期以来一直认为1岁之内婴儿的气道内缺乏β2-受体，喘息时使用β2-激动剂可能无效，但是现已有明确的生理学证据表明，至少部分婴儿对吸入β2-受体激动剂有明显的治疗反应，此次GINA明确速效β2-受体激动剂是所有年龄儿童急性哮喘的首选治疗药物。同时强调吸人速效良—受体激动剂可以预防运动诱发的支气管痉挛，而全身使用时并无此保护作用，因此口服速效β2-受体激动剂主要用于使用吸人治疗有困难的幼龄儿童喘息症状的缓解，并不能用于预防运动诱发性支气管痉挛。

3.3 疗程和剂量调整 对于争论多年的控制药物剂量调整问题，此次提出了比较明确的建议。单用中高剂量ICS者，如病情稳定可尝试在3个月内将剂量减少50％。当单用低剂量ICS能达到哮喘控制时，可改用每天1次给药。联合使用ICS和LABA者，先减少ICS约50％，直至达到低剂量ICS时才考虑停用LABA。如使用最低剂量ICS病人的哮喘维持控制，且1年内无症状反复，可考虑停药观察。

由于相当部分的5岁及以下儿童的哮喘症状有可能得到自然缓解，因此对于这些病人每年至少要进行两次评估，以决定是否需要继续进行持续治疗。

3.4 婴幼儿哮喘急性发作的处理 婴幼儿在发生哮喘急性发作时较年长儿童更容易发生呼吸衰竭。对婴幼儿采用除PEF以外的综合指标可以进行相当准确的疾病严重度评估，当气促影响到进食是发生呼吸衰竭的一个主要征象。

婴幼儿在哮喘急性发作时多有低氧血症，要及时供氧，维持氧饱和度≥0.95。速效吸人性β2-激动剂必须规律性间隙给药，联合使用β2-激动剂／抗胆碱药物可以降低住院率，并更好地改善PEF和FEV1。在急性哮喘治疗时茶碱的作用极其有限。对于濒临死亡的哮喘儿童，静脉注射茶碱可能具有一定增效作用。儿童轻度持续哮喘急性发作时每天使用lmg／kg糖皮质激素的剂量足够，一般只需要使用3～5d。目前的证据表明，逐渐减少口服糖皮质激素的剂量并无益处。一些研究发现，一天内使用数次高剂量吸人激素可有效地治疗哮喘急性发作，至少可以部分替代全身激素的使用，但尚需要通过更多的研究得以证实。

4 婴幼儿哮喘的管理和预防策略

健康教育应当是医务人员与病人沟通的重要环节，对于年幼儿童教育的重点应针对其家长和照料者，实际上3岁的儿童就有可能教会其掌握简单的哮喘自我管理方法。虽然药物干预对于控制哮喘症状和改善生命质量是十分有效的，但任何情况下都应采取避免或减少哮喘危险因素的措施，特别是被动吸烟。对于3岁以上的严重哮喘患者，建议每年接种流感疫苗，但哮喘儿童常规接受流感疫苗似乎并不能使其免于哮喘急性发作，或改善哮喘的控制。

参考文献－略

儿童哮喘的临床控制及其监测
吴谨准

高度重视影响哮喘的相关性疾病及因素
尚云晓

2006年GINA方案中对一些影响哮喘的相关性疾病及因素予以了高度关注。其中与儿童哮喘关系密切的有鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉、呼吸道感染、胃食管反流、阿司匹林诱发性哮喘、过敏反应、外科手术等。在成人尚涉及怀孕及职业性哮喘，但儿科医生也需要对此了解。

1 鼻炎、鼻窦炎和鼻息肉对哮喘的影响

鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉对哮喘的影响，近年备受关注。在2006年GINA方案(以下简称本方案)中，针对该问题共引用了22篇1989～2005年发表的全球重要文献，其中 2000年以后文献11篇。现认为，在一些哮喘病人中，上气道疾病可影响下气道的功能，虽然其机制尚未被确定，但如同哮喘的发病机制一样，炎症可能在鼻炎、鼻窦炎和鼻息肉中起着决定性作用。

1.1 鼻炎关于鼻炎与哮喘的关系本方案主要作了以下几方面阐述：

(1)大多数哮喘病人有鼻炎病史，且超过30％的持续性鼻炎病人患有哮喘或者将来发展成哮喘。(2)鼻炎通常出现于哮喘前，且是发展成哮喘和增加哮喘严重性的共同危险因素。(3)鼻炎和哮喘共有一些危险因素：如常见的室内、外过敏原(如屋尘螨，动物皮屑)及少见的花粉对鼻和支气管的共同侵袭、职业性的致敏物和非特异因素(如阿司匹林)等。(4)“ARIA(过敏性鼻炎及其对哮喘的影响)指南”提倡，对所有哮喘病人必须考虑是否患有鼻炎，在制定治疗计划时应二者共同考虑。(5)哮喘和鼻炎都被认为是气道的炎症性疾病，但二者在发病机制、临床特征和治疗方法上尚有一些不同。虽然鼻和支气管黏膜的炎症可能相似，但鼻阻塞症状主要是由于鼻炎时的鼻黏膜充血，而哮喘时气道平滑肌收缩起决定性作用。(6)鼻炎的治疗可以改善哮喘的症状(A级证据)；抗炎性药物包括糖皮质激素和cromones；白三烯调节剂和抗胆碱能类药物对二者皆有效。不过，一些药物(如H1-拮抗剂)对鼻炎是选择性有效，而其他药物(β2－受体激动剂)对哮喘有效(A级证据)。(7)使用鼻内糖皮质激素治疗与哮喘同时存在的鼻炎，目前有一些(不是所有)研究发现，对改善哮喘和减少哮喘病死率成效有限。白三烯调节剂，变应原特异性免疫治疗和抗—IgE治疗对二者都是有效的(A级证据)。有关ARIA指南的详细内容可登陆http：//www.whiar.com 。

1.2 鼻窦炎 本方案的主要观点是：

(1)鼻窦炎是上呼吸道感染、过敏性鼻炎、鼻息肉和其他鼻阻塞疾病的并发症。(2)无论急性和慢性鼻窦炎都能使哮喘恶化。仅以鼻窦炎的临床特征难以确定诊断，有条件时应做CT扫描证实。(3)儿童如被怀疑鼻窦炎时，推荐抗生素治疗10d (B级证据)。(4)治疗也应包括减少鼻充血的药物，如局部鼻黏膜减充血剂，或局部甚至全身性糖皮质激素。(5)哮喘治疗是主要的，以上药物依然位列第二位。

1.3 鼻息肉 本方案认为，鼻息肉与哮喘及鼻炎，且有时与阿司匹林超敏反应关系密切；有36％～96％的对阿司匹林耐受不良的病人有鼻息肉，而29％～70％的患鼻息肉的病人可能患有哮喘。患鼻息肉的儿童应做囊性纤维化和纤毛不动综合征的评估。鼻息肉对局部糖皮质激素反应良好。对糖皮质激素不耐受的少数鼻息肉病人手术治疗可获得满意疗效。

2 呼吸道感染对哮喘的影响

本方案关于呼吸道感染与哮喘关系的阐述，共引用了1993--2006年发表的文献12篇，其中2000年以后文献6篇。主要观点如下：

(1)呼吸道感染与哮喘有着重要的关系，对多数病人而言，呼吸道感染可引起喘鸣及增加哮喘症状。(2)流行病学研究发现，与增加哮喘症状有关的感染性微生物通常是呼吸道病毒，而很少是细菌；呼吸道合胞病毒是引起婴儿喘息的最常见原因，而鼻病毒(可引起普通感冒)是较大儿童和成人喘息和哮喘恶化的主要起因；其他的呼吸道病毒，如副流感病毒、流感病毒、腺病毒和冠状病毒，也与喘息和哮喘症状增加有关。(3)呼吸道感染引发喘息和增加气道反应性的机制包括：①气道上皮损伤；② 病毒特异性IgE抗体的刺激；③增加介质释放和增加吸入抗原后迟发性哮喘反应的出现。有证据表明，病毒感染是对炎症反应的一种“佐剂”，且能通过增强气道炎症方式促进气道损伤的发展。(4)因感染而恶化的哮喘治疗，应遵循其他哮喘恶化治疗的同样原则，即，吸人速效β2－受体激动剂和口服糖皮质激素，或早期增加吸人性糖皮质激素剂量(至少4倍)。因为增加的哮喘症状常能持续几周，故当该感染被清除后，抗炎治疗还应被继续以确保足够的控制。 (5)肺炎衣原体和肺炎支原体所致慢性炎症的作用在发病机制或哮喘恶化方面目前尚不确定；大环内酯类抗生素的益处尚不清楚。

3 胃食管反流(gastroesophageal reflux)

关于胃食管反流与哮喘的阐述，本方案共参考文献5篇，其中2000年以后3篇。主要观点是：

(1)胃食管反流与增加哮喘症状的关系(尤其在夜间)尚不确定，虽然哮喘患者胃食管反流高发于普通人群(接近3倍)。一些哮喘病人也有裂孔疝存在，此外，茶碱和口服β2-受体激动剂可通过松弛下食管环以增加症状发生的可能性。(2)哮喘病人胃食管反流的诊断最好是做食道24h pH监测和肺功能。 (3)内科治疗在缓解反流症状方面通常是有效的。病人应被建议少量多餐，两餐之间避免进食或饮料，尤其是睡前；避免高脂肪饮食、乙醇、茶碱和口服β2－受体激动剂；使用 离子泵抑制剂或H1-拮抗剂；抬高床头。但在哮喘控制，中抗反流治疗的作用还不清楚，因其不能持续地改善肺功能、哮喘症状及夜间哮喘，也不能减少哮喘病人(无明确返流相关性呼吸症状者)哮喘药物的使用。对一组病人可能有效，但预测哪些病人对该治疗有效则很困难。对胃食管反流症状严重且药物治疗失败的病人，可考虑外科治疗。

4 阿司匹林诱发性哮喘(aspirin-inducedasthma，AIA)

在儿童哮喘相对少见，成人哮喘可达到28％。本方案关于阿司匹林诱发性哮喘的阐述，共引用了1985--2004年发表的相关文献14篇，其中2000年以来6篇。主要观点如下：

(1)阿司匹林诱发性哮喘的临床表现和经过是特异的。大多数病人最初表现为血管收缩性鼻炎和大量的鼻液溢(漏)出。慢性鼻充血逐渐形成，查体常显示鼻息肉。哮喘和对阿司匹林的超敏反应随后发生。(2)对阿司匹林的超敏反应呈现独特的表现：在摄入阿司匹林数分钟到1～2h，出现急性、通常很严重的哮喘发作，常伴有鼻漏、鼻阻塞、结膜刺激和头及颈部猩红。上述症：吠可由阿司匹林单独引起或由其他的环氧化酶—1(COX-1)抑制剂引起，包括强烈的支气管痉挛、休克、意识丧失、甚至呼吸停止。(3)在AIA病人的气道中，持久而显著的标志是嗜酸性粒细胞炎症、上皮细胞破坏、细胞因子产生和黏附因子上调。气道IL-5的表达也增加(涉及嗜酸性粒细胞的募集和存活)。AIA进—步以增加半胱氨酰通道的活性为特异，因为大约70％AIA病人被发现有LTC4合酶基因遗传多态性，这可对前者部分解释。但阿司匹林引发支气管痉挛的确切机制尚不清楚。环氧合酶抑制剂触发反应的能力依赖该药物的环氧合酶抑制的效能，也依赖于该患的个人敏感性。(4)确切诊断只能被阿司匹林激发所证实，因为没有适合的体外试验用于诊断。阿司匹林激发试验不被推荐用于常规，因其可能导致致命高危险，且仅在必须具备心肺复苏的条件下，在哮喘缓解期且FEV1大于70％个人最好预计值时进行。用赖氨酸阿司匹林(lysine aspirin)做支气管(吸人性)和鼻的激发较口服激发安全，且可在专业中心完成。(5)一旦阿司匹林或非类固醇抗炎药(NSAID)超敏反应形成， 将会终生出现。AIA病人应避免阿司匹林、包含阿司匹林的产物、其他抑制COX—1的镇痛药和氢化可的松半琥珠酸酯。避免并不能阻止呼吸道炎症性疾病的进展。有NSAID 应用指征时，COX-2抑制剂可以被考虑应用，但在服药后至少1h内，需要医生的监护和观察(B级证据)。(6)对患有哮喘且对NSAID过敏的病人，如果需要使用NSAID治疗其他疾病，可于医院中在专家的看护下脱敏治疗。

5 过敏反应和哮喘(Anaphylaxis and Asthma)

关于过敏反应和哮喘，本方案共引用文献3篇。主要观点是：

(1)过敏反应是一种潜在威胁生命的疾病，它即能模拟出严重哮喘发作也能使哮喘病情恶化。(2)过敏性疾病的有效治疗依靠对该事件的早期识别。在任何情况下，尤其是通过注射途经给予药物或生物学物质时，都应考虑有过敏反应的可能性。(3)过敏反应常见原因有：免疫治疗中的变应原浸出物、食物耐受不良(坚果、鱼、水生有壳动物、鸡蛋、牛奶)、禽类疫苗、昆虫叮咬、橡胶过敏、药物和运动。(4)过敏反应的症状包括面红，瘙痒症，荨麻疹和血管性水肿；上下气道的累及，如喘呜、呼吸困难、哮鸣或呼吸暂停；伴有或不伴有低血压的头晕或晕厥；胃肠症状，如恶心、呕吐、腹部绞痛和腹泻。(5)运动诱发的过敏反应，通常与药物或食物变态反应有关，是惟一的物理性变态反应且应当与运动诱发的支气管痉挛相鉴别。气道过敏反应能引起严重哮喘的突然发作，而该发作对增加的β2－受体激动剂剂量有相对的耐受性。(6)如哮喘发作可能是过敏反应所致，支气管扩张剂应选用肾上腺素。过敏反应的即刻治疗尤为重要，包括吸氧、肌肉内给予肾上腺素、注射抗组织胺药物、静脉注射皮质醇、口咽导气管和静脉输液。预防过敏反应复发依靠病因鉴定、避免措施的指导、和病人紧急时的自我给药(用预先载人肾上腺素的注射器)。

6 外科手术

关于外科手术对哮喘的影响本方案引用了3篇文献。其主要观点是：

(1)气道高反应性、气流受限和黏液高分泌使哮喘病人易于术中和术后出现呼吸系统并发症。并发症发生的可能性依赖手术时哮喘的严重程度、手术类型(胸部和上腹部手术引起最大的风险)、麻醉类型(气管插管术全身麻醉风险最大)。(2)术前需要评估以上因素，检测肺功能；如有可能，这些评估应当在手术前些天进行以便得到充分的对症治疗。如果该病人的FEV1低于本人最佳值的80％，可考虑短期口服糖皮质激素以减少气流受限(C级证据)。此外，对近6个月内已经接受全身性糖皮质激素治疗的哮喘病人，在手术期间需再全身性给予(如氢化考的松)。术后24h需快速减量，否则延长全身性糖皮质激素治疗时间可抑制伤口愈合(C级证据)。

7 职业性哮喘

在儿童少见，但如在特定的过敏环境中长期生活，也会发生“职业性哮喘”。本方案共引用文献6篇，其主要观点是：

(1)职业性哮喘一旦被确定，完全避免与其相关的暴露物是防治本病理想中的一个重要环节。职业性哮喘可在脱离致病性暴露物后持续甚至数年，尤其是当该病人在停止暴露物前已经有长期症状时。(2)继续接触可增加哮喘的严重性和增加致死性哮喘恶化的可能；日后缓解的可能性很低，而且，最后肺功能被永久性破坏。职业性哮喘的药物治疗与其他形式的哮喘完全相同，但药物治疗不能替代对过敏物的恰当避免。

8 怀孕对哮喘的影响

尽管儿科医生不直接治疗孕妇的哮喘，但哮喘孕妇对哮喘治疗药物的担心以及对胎儿的影响却经常咨询儿科医生，故儿科医生理应对其有所了解。本方案关于怀孕对哮喘的影响阐述，共引用了7篇1989--2006年发表的文献。主要阐述如下：

(1)怀孕期间哮喘的严重性常常发生变化，病人需要密切随访和药物调整。(2)虽然有怀孕期间使用药物的担心，但哮喘控制不好会对胎儿有不利的影响，导致围产期死亡率的增加、早产和低体重儿增加。孕期管理好的哮喘孕妇，婴儿的围产期预测可比得上无哮喘孕妇的婴儿。(3)大多数治疗哮喘的药物有很少的证据提示能增加胎儿的风险。适当地监测性使用氨茶碱、吸人性糖皮质激素、β2-受体激动剂和白三烯调节剂(尤其是盂鲁司特)与增加胎儿发育异常无关。吸人性糖皮质激素尚未显示能预防怀孕期间哮喘的恶化(B级证据)。(4)哮喘治疗的关键是必须保持症状的控制和维持正常的肺功能；哮喘急性恶化应被积极治疗以免胎儿乏氧；治疗包括雾化吸入快速短效的β2-受体激动剂和吸氧，全身性糖皮质激素在必要时可考虑应用。哮喘孕妇应被告知哮喘控制不好对于胎儿的最大风险和强调大多数现代治疗哮喘药物的安全性。
(2007—08—15收稿) (本文编辑：常 新)