骨质疏松药物治疗

一、药物干预

抗骨质疏松药物有多种，其主要作用机制也有所不同。或以抑制骨吸收为主、或以促进骨形成为主，也有一些多重作用机制的药物。临床上抗骨质疏松药物的疗效判断应当包括是否能提高骨量和骨质量，最终降低骨折风险。

抗骨质疏松药物主要有三类，骨吸收抑制剂、骨形成刺激剂和多重作用机制的药物。

二、骨吸收抑制剂

1、双膦酸盐类

(1)双膦酸盐是焦膦酸盐的稳定类似物，其特征为含有P-C-P基团。双膦酸盐与骨骼羟磷灰石有高度亲和力，特异性结合到骨转换活跃的骨表面上，抑制破骨细胞的成熟与活性，从而抑制骨吸收。治疗骨质疏松症的重要药物。双膦酸盐在肠道的吸收率仅为摄入量的1% ～3% ，并受食物、钙剂、铁剂、咖啡等影响。因此应空腹服用，服药半小时后方可进食。

(2)目前临床应用的双膦酸盐类药物有三代产品。第一代为依替膦酸钠和氯屈膦酸钠(骨膦)，第二代为帕米膦酸钠和阿仑膦酸钠，以含氨基为其主要结构特点，其抑制骨吸收作用明显优于第一代双膦酸盐，且不影响骨矿化。第三代为异环型含氮双膦酸盐，包括利塞膦酸钠和唑来膦酸等，其抑制骨吸收作用更强，临床应用也更方便。唑来膦酸是第三代双膦酸盐的代表，是目前作用最强的双膦酸盐类药物。目前常用的双膦酸盐为阿仑膦酸钠70mg，每周1次；利塞膦酸钠35mg，每周1次。唑来膦酸5mg每年1次静脉滴注，在降低骨吸收方面的作用强于口服双膦酸盐。

(3)双膦酸盐口服后可引起消化道反应，如恶心、呕吐、腹痛、腹胀、反流性食管炎、食管糜烂和食管溃疡等，有食管憩室和食管裂孔疝或胃、十二指肠溃疡的患者慎用。建议晨起空腹时用200～300ml水送服，并保持坐位或立位至少半小时，之后可以进餐。唑来膦酸的主要不良反应为类流感样症状，如发热、全身乏力、肌肉疼痛等，常在用药后24～48小时出现，持续3～5天后逐渐好转，这些症状尤其出现在首次应用时，唑来膦酸尚有肾毒性的报道。

2、降钙素

降钙素是一种钙调节激素，可抑制破骨细胞活性，减少破骨细胞数量，从而抑制骨吸收，减慢骨量丢失的速度；另外，降钙素尚有促进骨形成作用，也是其重要药效之一；降钙素类药物的另一突出特点是能明显缓解骨痛，对骨质疏松性骨折或骨骼变形所致的慢性疼痛以及骨肿瘤等疾病引起的骨痛均有效，因而更适合有疼痛症状的骨质疏松症患者。目前应用于临床的降钙素类制剂有2种：①鲑鱼降钙素，注射剂量为50U/次，皮下或肌内注射，根据病情每周2～7次；鼻喷制剂为200U/d，宜双鼻孔交替使用；②鳗鱼降钙素，注射剂量为10～20U/次，肌内注射，每周2次，或根据病情酌情增减。因其长期应用有致肿瘤风险，故建议短期使用，时间一般不超过4周，最长不超过3个月。

3、雌激素类

雌激素类药物能抑制骨转换，阻止骨丢失。临床研究证明绝经激素治疗(MHT)，包括雌激素补充疗法和雌激素、孕激素补充疗法，能阻止骨丢失，降低骨质疏松性椎体、非椎体骨折风险。因其副作用目前少用于治疗骨质疏松症。

4、选择性雌激素受体调节剂(SERMs)

SERMs不是雌激素，其特点是选择性作用于雌激素的靶器官，与不同形式的雌激素受体结合后，发生不同的生物效应。如雷洛昔芬在骨骼上与雌激素受体结合，表现出类雌激素活性，抑制骨吸收，降低椎体骨折风险，而在乳腺和子宫上则表现为抗雌激素活性，因而不刺激乳腺和子宫。雷洛昔芬60mg/d，他莫昔芬20mg/d。主要适应于治疗无更年期症状、无血栓栓塞疾病的绝经后骨质疏松症。

2、其他药物

如Prolia(Denosumab，狄诺赛麦)是一种RANKL抑制剂，可抑制破骨细胞的生成、功能和存活，因此可减少骨吸收，增加骨量和骨强度，已获得FDA批准用于治疗骨折风险高的绝经后骨质疏松症。Prolia 60mg，每6个月皮下注射1次，治疗期间注意补充足量的钙和维生素D；组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib可抑制破骨细胞骨吸收，降低骨折风险，但因可能增加脑卒中和房颤风险而被放弃；关于植物雌激素依普黄酮，目前尚无有力临床证据表明其对提高骨密度、降低骨折风险有明确疗效。

三、骨形成刺激剂

1、甲状旁腺激素

PTH是当前促进骨形成药物的代表性药物，小剂量rhPTH(1-34)有促进骨形成作用。临床研究表明rh PTH(1-34)能有效治疗绝经后严重骨质疏松，提高骨密度、降低椎体和非椎体骨折风险。国外已批准用于治疗男性和女性严重骨质疏松症。一般剂量20μg/d，睡前皮下注射，用药期间监测血钙，防止高钙血症的发生。治疗时间不宜超过2年。

2、维生素K2(四烯甲萘醌)

四烯甲萘醌是维生素K2的一种同型物，是γ-羧化酶的辅酶，在γ-羧基谷氨酸形成过程中起重要作用，γ-羧基谷氨酸是骨钙素发挥正常生理功能所必需，研究显示四烯甲萘醌可以促进骨形成。通常成人口服每次15mg，1日3次，饭后服用。禁用于服用华法令的病人。

3、其他药物

Wnt通路抑制剂[硬骨素(sclerostin，SOST)和 dickkopf-1(DKK1)]拮抗剂，如 SOST 单抗、DKK1单抗，能拮抗硬骨素或DKK1对成骨细胞骨形成的抑制作用，发挥骨形成促进作用；趋钙化合物(Calcilytics)能一过性拮抗钙受体，引起甲状旁腺素暂时脉冲性分泌，其作用模拟了间歇性小剂量甲状旁腺激素的作用，即促进骨形成；上述药物尚处研究阶段，具有良好的应用前景。

四、多重作用机制的药物

1、活性维生素D及其类似物

包括1，25(OH)2D3(骨化三醇)和1α(OH)D3(阿法骨化醇)。前者不需要经过肝肾羟化酶羟化即有活性效应，而后者则需要经肝脏25羟化酶羟化为1，25(OH)2D3后才具有活性效应。主要作用为增加肠道对钙和磷的吸收、抑制PTH分泌、促进骨细胞分化而增加骨量。活性维生素D及其类似物更适用于老年人、肾功能不全以及1α羟化酶缺乏者。阿法骨化醇0.5μg/d用于治疗骨质疏松症、肾性骨病和甲状旁腺功能减退症及其伴有的维生素D代谢异常者。骨化三醇0.25～0.50μg/d用于绝经后骨质疏松症及慢性肾衰竭患者的肾性骨营养不良。

2、雷奈酸锶

雷奈酸锶同时具有促进骨形成、抑制骨吸收的作用。适应于没有禁忌证且不能选用其他抗骨质疏松药物的严重骨质疏松症。禁忌证包括血压控制不佳、既往有缺血性心脏病、周围动脉疾病和脑血管病。雷奈酸锶干混悬剂2g/次，睡前口服。主要不良反应为恶心与腹泻，有报道可增加心血管事件风险，偶可发生超敏反应综合征，需立即停药。