LEEP术联合保妇康栓治疗CIN合并高危型HPV持续感染的临床疗效分析

【摘 要】 目的 观察宫颈电环切除术（LEEP术）联合保妇康栓治疗宫颈上皮内瘤变(CIN)合并高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染的疗效。方法 158例病例随机分为两组，对照组79例，治疗组79例。治疗组患者在LEEP术后于阴道内放置保妇康栓，对照组未放置任何药物。观察两组患者宫颈创面愈合时间、术后并发症的发生情况、CIN消退及高危型HPV持续感染的情况。结果 两组患者宫颈创面愈合时间、并发症发生情况比较差异无统计学意义(P＞0.05)；而CIN消退差异有统计学意义(P＜0.05)；高危型HPV持续感染率差异有统计学意义(P＜0.01)。结论 LEEP术联合保妇康栓治疗CIN合并高危型HPV持续感染疗效满意,是较为理想的方法。

【关键词】 宫颈电环切除术；保妇康栓；宫颈上皮内瘤变；高危型HPV感染

宫颈疾病是生育年龄妇女的常见病多发病,而高危型人乳头瘤病毒(HPV)感染是宫颈癌和宫颈上皮内瘤变(CIN)的必要条件^[1]。宫颈癌有望成为可以预防的肿瘤,关键在于对CIN阶段的积极治疗。本研究收集2008年9月至2011年6月CIN(排除CIN Ⅲ及原位癌)患者158例。采用保妇康栓治疗LEEP术后CIN患者高危型HPV持续感染,降低CIN复发率,疗效显著,现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2008年9月至2011年6月在温州医学院附属第二医院门诊因宫颈细胞学检查、阴道镜及活检初步诊断为CIN I-II级，同时HPV检测提示伴有高危型HPV感染的患者158例，年龄28～45岁，平均(32.6±5.4)岁。将患者随机分为治疗组79例，对照组79例，两组年龄、CIN I/II组成比、孕产次相似，差异无统计学意义。纳入标准：(1)高危型HPV持续感染者，即连续2次间隔6个月检测均为阳性；(2)已婚或有性生活的女性，并自愿接受LEEP术治疗；(3)患者常规行阴道分泌物、血常规、出凝血时间、心电图检查均无异常；(4)排除CIN III级及原位癌患者，妊娠期和哺乳期妇女，合并有严重的系统性疾病及精神病患者。

1.2 方法

1.2.1 药物和器械 LEEP治疗仪为美国ELLMAN公司生产的，高频电刀频率为3.8 MHz，透热传出功率及电凝功率为30～40 W。药物为保妇康栓。

1.2.2 手术方法 两组患者在月经干净3～7 d内行LEEP术。嘱患者取膀胱截石位,常规消毒铺巾，暴露宫颈，碘伏棉球消毒阴道及宫颈，宫颈局部以2%利多卡因5 mL分别于3点和9点封闭麻醉，行碘试验及醋酸白试验确定手术范围。将开关转到切凝混合档，根据范围大小，选用不同型号的电极，于9点处进刀，顺时针旋转锥切，切下宫颈管组织深约10～15 mm，切缘超过病灶边缘3～5 mm，后改用球形电极，将开关转到电凝档，电凝创面止血。切除组织标记后用10%甲醛液固定送常规病理检查。

1.2.3 手术后处理 两组术后均口服抗生素1周预防感染。治疗组在术后10～14 d，创面完全脱痂后，患者自行将保妇康栓塞入阴道，每日1次，1次1粒，共16 d。需注意的是:如阴道出血量多,或月经期停用阴道上药。

1.2.4 随访 术后禁止性生活3个月，禁止盆浴及剧烈运动1个月。并且在今后的性生活中建议使用避孕套隔离。治疗后2个月内，每2周随诊1次，观察伤口愈合情况，对不良反应做对症处理。术后3个月、6个月复查宫颈细胞学、HPV及阴道镜，了解宫颈细胞学改变及13种高危型HPV的持续感染情况。

1.2.5 统计学处理 采用SPSS 13.0 软件进行描述性统计及χ²检验。

2 结果

2.1 手术情况 手术时间为5～18 min，平均(5.8±0.83)min。13例由于宫颈肥大，病变面积过大，分次切除，手术时间稍长；2例出血较多，止血时间稍长。158例LEEP术患者平均出血量7 mL，出血量＜5 mL者135例，占85.44%；出血量5～20 mL者21例，占13.29%；出血量20～100 mL者2例，占1.27%。术中患者耐受性良好，29例局部有灼热感，10例下腹坠痛，均能忍受，不影响手术的进行，其余均无明显不适感，手术结束均可自行活动。

2.2 术后情况 术后宫颈创面完全愈合大部分在4周以内，17例于6周愈合，7例在8周愈合，以4周为限比较两组患者术后宫颈创面愈合时间差异无统计学意义(P＞0.05)。患者一般于术后7～10 d内宫颈表面脱痂，阴道有少量血性分泌物，8例患者出血量等于或大于月经量，来院止血药物治疗。1例患者术后16 d突然发生阴道大量流血,检查发现结痂脱落后有一小动脉活动性出血,行宫颈缝扎止血治疗。158例患者无1例因出血行子宫切除术，比较两组患者术后阴道流血情况，差异无统计学意义(P＞0.05)。术后第6个月随访,发现有17例出现宫颈管息肉样增生，其中治疗组7例，对照组10例，两组患者术后宫颈管息肉样增生比较差异无统计学意义(P＞0.05)。结果见表1。

表1 两组患者术后宫颈情况比较(例)

组别	例数	创面愈合超过4周	宫颈管息肉样增生	术后出血
治疗组	79	10	7	4
对照组	77	14	10	5
χ2值		0.91	0.68	0.0016
P值		＞0.05	＞0.05	＞0.05

2.3 病理检查情况 以阴道镜活检或LEEP术后标本两者组织病理诊断级别高者为确诊标准。158 例患者LEEP术前后病理诊断符合率为93.67%，其中术后级别低于术前8例，考虑为术前病理活检切除了小病灶。高于术前级别2例,均为CIN III(2例均在对照组)。两组患者术后6月行宫颈细胞学及阴道镜复查，治疗组复查细胞学示ASCUS 3例，行阴道镜检查66例阴性，CIN I级2例，CIN一次治愈率为97.47%(77/79)；对照组CIN I级9例，CIN II级3例，CIN治愈率84.42 %(65/77)。两组比较，治疗组疗效优于对照组(P＜0.05)。结果见表2。

表2 两组患者术后CIN消退及高危型HPV持续感染情况比较(例)

组别	例数	CIN残存	高危型HPV感染	持续感染率
治疗组	79	2	2a	2.53%
对照组	77	12	15	19.48%

注: 和对照组, χ²=6.61,P＜0.05，^aχ²=9.86,P＜0.01。

2.4 高危型HPV检测情况 两组患者治疗前，单一高危型HPV感染占63.29%(100/158)；混合HPV感染占36.71%(58/158)，(二重感染43例，三重感染10例，四重感染3例，五重感染2例，2个及以上高危型HPV同时感染36例)；16型感染率为37.97%(60/158)；18型为8.86%(14/158)；33型为12.03%(19/158)；52型为20.89%(33/158)；58型为20.89%(33/158)。两组患者术后6月行宫颈高危型HPV检测结果表明治疗组应用保妇康栓后仅发现有2例高危型HPV残存，而对照组仍有15例检测出高危型HPV。两组患者术后高危型HPV持续感染情况比较差异有统计学意义(P＜0.01)。结果见表3。

表3 两组患者治疗前后高危型HPV持续感染情况比较

高危型HPV	治疗前		治疗后
	单一感染	混合感染58例	单一感染	混合感染6例
16型	34	26	4	3
18型	5	9	1	1
31型	3	7	0	0
33型	14	5	1	2
35型	3	4	1	1
39型	1	2	0	0
45型	0	2	0	1
51型	1	0	0	0
52型	14	19	1	2
56型	2	9	0	1
58型	19	14	3	1
59型	1	1	0	0
68型	3	5	0	1
总计	100	103	11	13

3 讨论

CIN是与宫颈浸润癌密切相关的一组癌前病变，它反映宫颈癌发生发展中的连续过程；高危型HPV感染与CIN及宫颈癌的发生、发展同样有着极为密切的联系。在积极治疗CIN的过程中，高危型HPV持续感染增加CIN向宫颈癌转化的危险性，因此高危型HPV持续感染的转归至关重要，对阻断宫颈癌发病起着重要作用。

既往对CIN的治疗有物理治疗、冷刀锥切或全子宫切除等方法,1999年世界妇产科协会制定的CIN治疗指南及欧洲的CIN治疗指南，均推荐LEEP术来治疗CIN^[2]，因LEEP术具有操作简单，术中出血少，不需缝合，手术时间短，术后恢复快，价格低廉^[3]，可以提供完整的无碳化的组织标本，不妨碍病理检查等特点^[4,5]。本组研究中LEEP术手术时间为5～18 min，平均(5.8±0.83)min，平均出血量7 mL，术中患者耐受性良好，门诊治疗手术后即刻可自行活动，手术前后病理诊断符合率为93.67%，术后宫颈创面愈合快，大部分在4周以内，术后并发症少，仅少数患者出现宫颈管息肉样增生及术后出血等并发症。因此LEEP术越来越受到广大妇科肿瘤专家的关注，在有条件随访时，LEEP术是CIN较理想的治疗手段^[6]。

流行病学调查发现90%以上CIN存在HPV感染^[7]，一些妇女在感染HPV后可自行消退，只有部分发展为HPV持续感染^[8]。武明辉等研究发现感染高危型HPV人群的CIN患病率明显高于未感染人群，证实了高危型HPV感染是CIN和宫颈癌发生的必要因素^[1]。而持续的高危型HPV感染才可能导致CIN，并可能不断发展至宫颈癌^[9]。BAO等^[10]报道中国人群中高危型HPV亚型感染率最高的为HPV16、18、52、58、31、33等，本研究表明，HPV16为温州地区妇女最常见的HPV感染亚型，HPV52和58型在研究中也较常见，这和我国其他地区之前的报道相似^[11～14]。另外，同一患者可有单一或多重HPV亚型感染，而多重HPV亚型感染可能更多反映的是HPV感染的持续状态，是发生宫颈病变和肿瘤的高危因素，本研究中多重感染的发生率为36.71%，其中最多者为5种亚型感染，一般以2～3种亚型感染为多，占33.54%。FALLANI等^[15]对CIN患者LEEP术后复发的高危因素进行多因素分析发现,仅高危型HPV为术后病变残留或复发的独立危险因素。我们研究发现单纯的物理治疗并不能完全有效的清除病毒，本组研究中病变残留或复发的14例患者，术后第6个月进行HPV检测，均发现有高危型HPV持续感染。当此病毒持续存在,并在一些其他因素(如吸烟、使用避孕药、性传播疾病等)作用下,可再次诱发CIN。

目前对HPV感染的防治,除干扰素栓剂的局部使用有一定效果外,尚缺少有效的局部使用药物。保妇康栓主要含冰片及莪术油等抗肿瘤细胞和病毒的成分,卞美璐等^[16]研究发现莪术油不仅有抗单纯的游离型病毒感染的能力,还有抑制整合于宿主细胞DNA中的病毒DNA E6、E7基因片段的表达,并分别通过激活P53和Rb通路促进细胞衰老和凋亡的作用^[17]，CUI等^[18]研究也发现莪术具有抑制端粒酶的活性，从而促进细胞的凋亡，陈伟等报道保妇康栓还具有体外抗病原微生物的活性。冰片有消肿止痛、去腐生肌以及抗菌等作用，还具有中医临床上的“药引”之功效，以增加其他药物的治疗效果。我们研究的目的是了解保妇康栓阴道局部使用可否达到抗HPV的作用，本组中经保妇康栓治疗后，高危型HPV持续感染率较对照组显著降低(P＜0.01)，同时由于高危型HPV感染率的下降，CIN一次治愈率较对照组显著升高(P＜0.05)，另外139例术后HPV 转阴者无1 例发生病变残留或复发,灵敏度达100% ,与JEONG和PRATO报道一致^[19,20]，进一步证实LEEP术联合保妇康栓治疗CIN合并高危型HPV持续感染的疗效。

LEEP术治疗CIN具有操作简单、手术时间短、疗效好、术后并发症少、且可提供完整的病理标本等优点,对CIN是一种较理想的诊疗手段。保妇康栓是一种很好的辅助治疗措施，能够帮助清除HPV，预防病变的残留与复发。因此LEEP术联合保妇康栓治疗CIN合并高危型HPV持续感染是较为理想的方法。

发表在《中国微生态学杂志》2012年11期