如何读懂胶质瘤的病理报告和分子检测报告？

如何读懂胶质瘤的病理报告和分子检测报告？

在临床工作中，胶质瘤患者做完病理检测后，很多患者不知道这些指标怎么看，经常有患者家属咨询胶质瘤的术后病理报告情况，“丁医生，我爸这个IDH 突变是什么意思？是不是不好治？”“WHO四级是什么意思”下面我就给患友们介绍一下胶质瘤患者的病例报告一些指标的意义。

胶质瘤病理报告主要有两部分组成，一是诊断相关性描述，如大体观察/免疫组化及分子特征等，二是病理诊断，包括胶质瘤分类及WHO级别。2016年版世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类首次在以往组织学分型基础上增加了分子分型来分类，标志着从依据镜下特点的传统病理诊断到分子诊断的转变，是目前胶质瘤诊断及分级的重要依据。将脑胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级，Ⅰ、Ⅱ级为低级别脑胶质瘤，Ⅲ、Ⅳ级为高级别脑胶质瘤。

Ⅰ级的有毛细胞型星形细胞瘤/室管膜下瘤/黏液乳头型室管膜瘤等，恶性程度小，如果全切，可以治愈。

Ⅱ级的有弥漫性星形细胞瘤，IDH 突变型/野生型/NOS, 少突胶质细胞瘤，IDH 突变和 1p/19q 联合缺失型, 少突胶质细胞瘤，NOS, 少突星形细胞瘤，NOS,多形性黄色星形细胞瘤等, 突变型预后更好，NOS为非特指。预后相对较好，平均生存期在7-10年左右，但也有向高级别转化的可能性。

Ⅲ级的间变性星形细胞瘤，IDH 突变型/野生型/NOS，间变性少突胶质细胞瘤，IDH 突变和 1p/19q 联合缺失型/NOS，间变性少突星形细胞瘤，NOS，间变性多形性黄色星形细胞瘤，间变性室管膜瘤。基本上都是“间变性”，平均生存期在1-3年，如果不手术，生存期较短。

Ⅳ级的有胶质母细胞瘤（GBM）， IDH 野生型/突变型/NOS，弥漫性中线胶质瘤，H3 K27M 突变型。平均生存期在15个月。

常用的胶质瘤免疫组化及分子标记包括如下：

1. 1. Ki-67

是一种细胞增殖相关的核抗原，其功能与有丝分裂密切相关，作为判定增殖细胞数比例的指标，Ki-67蛋白存在于其染色阳性说明癌细胞增殖活跃，阳性标记指数越高，则恶性程度越高，预后越差，可通过免疫组化来检测。

1. 2. IDH突变

异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环中的一种关键性限速酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成a-酮戊二酸及CO₂，为细胞新陈代谢提供能量和生物合成的前体物质。IDH基因家族包含3种异构酶（IDH1，IDH2和IDH3），最常见IDH突变（IDH-R132H）是一种点突变，即132位精氨酸（R132）处突变为组氨酸（H），90%为IDH1突变，其余为IDH2突变。IDH突变在原发性胶质母细胞瘤中发生率很低，但在继发性胶质母细胞瘤和低级别胶质瘤中发生率很高，有突变的患者治疗效果和预后更好。可以用来鉴别胶质瘤和胶质细胞增生。在基因水平，可采用焦磷酸测序，在蛋白质水平，可采用免疫组化。美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南将有无 IDH1/2 基因突变作为评估低级别胶质瘤患者风险级别的指标之一。

1. 3. MGMT 启动子甲基化

O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）编码一种O⁶-甲基鸟嘌呤的酶，其启动子包括富含97个CG二核甘酸（CpG位点）的CpG岛。MGMT 基因启动子 CpG 岛甲基化在判断脑胶质瘤患者预后及预测肿瘤对烷化剂药物耐药性方面具有重要意义。MGMT启动子甲基化可以导致基因沉默和抑制蛋白合成，阻碍DNA修复。研究发现，具有MGMT启动子甲基化的胶质瘤患者对放疗和化疗更敏感，并具有更长的生存期。 MGMT 基因启动子甲基化倾向于在替莫唑胺治疗中获益。焦磷酸测序法能够高度精确地分析一个或多个 CpG 位点的甲基化序列单个位点的变化。

1. 4. 染色体1p/19q缺失状态

染色体1p/19q联合性缺失是指1号染色体短臂和19号染色体长臂同时缺失，最早发现于少突胶质细胞瘤样本中。1p/19q联合性缺失在少突胶质细胞瘤中发生率为80%-90%，间变性少突胶质细胞瘤中发生率为50%-70%，在弥漫性星形细胞瘤为15%，而在胶质母细胞瘤中仅为5%。目前认为1p/19q联合性缺失是少突胶质细胞瘤的分子特征，是其诊断性分子标志物。对于有1p/19q 联合缺失的少突或间变少突胶质细胞瘤患者，推荐化疗或联合放化疗。1p/19q 联合缺失的胶质瘤患者总生存期和无进展生存期较长。

1. 5. TERT 基因启动子突变检测

端粒酶逆转录酶（ Telomerase Reverse Transcriptase， TERT）是端粒酶复合物的催化中心， TERT 基因启动子区突变可以增加端粒酶的活性，与肿瘤细胞旺盛的生长能力和无限分裂有关。最新研究表明：只携带 TERT 突变的 III-IV 级胶质瘤患者多为原发性胶母细胞瘤，且预后不良；只携带 IDH1/2 突变的 III-IV 级胶质瘤患者多呈现星形细胞形态；同时携带 TERT 和 IDH1/2 突变的胶质瘤患者多呈现少突胶质细胞形态，预后良好。

1. 6. BRAF 基因突变检测

BRAF 基因位于7q34，编码一种丝/苏氨酸特异性激酶，是多个信号通路重要的转导因子，参与调控细胞内多种生物学事件，如细胞生长/分化和凋亡。在多种肿瘤中存在突变，最为典型的是第 600 位氨基酸缬氨酸突变为谷氨酸(V600E)，该位点的突变导致 BRAF 激酶异常激活，并持续激活下游 MEK-ERK 信号通路，促进肿瘤细胞的生长增殖和转移。 近年临床试验表明，维莫非尼（vemurafenib）在儿童胶质母细胞瘤、毛细胞黏液样星形细胞瘤、复发多形性星形细胞瘤等的治疗中均也取得了较好的疗效，提示 BRAF 突变的患者可选取维莫非尼可作为潜在靶向的治药物。

1. 7. TP53基因突变

TP53为抑癌基因，定位于染色体17p13.1，编码蛋白称为p53蛋白，p53蛋白能调节细胞周期和避免细胞癌变发生，超过50%的人类肿瘤涉及TP53基因突变的发生。TP53基因突变在低级别星形细胞瘤中发生率为50%-60%，继发性GBM发生率为70%，原发性GBM发生率为25%-37%。目前p53蛋白可通过免疫组化检测。基因水平可通过PCR测序检测TP53突变。建议：TP53突变在低级别星形细胞瘤和继发性GBM中发生率高，有TP53突变的低级别胶质瘤预后较差。

1. 8. H3K27M突变

组蛋白（histone）常有多种变体，共分为5种亚基，分别为H1、H2A、H2B、H3和H4。主要参与基因表达的精细化调节，具有调节方式多种、不同变体具有不同的作用，其中最常见为翻译后修饰，如组蛋白甲基化和乙酰化等。H3主要有5种变体，分别为H3.1、H3.2、H3.3、CENP-A（centromere protein A，着丝粒蛋白-A）和H3t（睾丸特异性组蛋白）等，分别具有不同的功能。H3.3有两个编码基因分别为H3F3A（主要编码具有复制独立特点的组蛋白H3变体H3.3）和H3F3B，其中H3K27M突变主要发生在H3F3A上H3K27M。不可思议的是，两个基因转录出的mRNA序列不一致，但表达后的成熟蛋白质序列完全一致。组蛋白H3.3主要通过表观调节影响基因的表达，主要参与细胞增殖、分化、减数分裂等多个生物学过程。最新研究发现，组蛋白H3.3特定位点的突变H3K27M导致氨基酸的改变与中线结构胶质瘤发生密切相关，且具有明显弥漫性生长的特点，恶性程度高。2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类中将其单独分为一个新的类型。组蛋白H3.3突变中线结构（如丘脑、脑干及脊髓等）区域胶质瘤中具有极高的表达，且常见于儿童和年轻成人，呈弥漫性生长，肿瘤恶性程度极高，预后极差。相关研究均显示H3K27M突变在弥漫性中线胶质瘤中独特的基因突变模式。潜在获益药物 ONC201,Valproic acid.

1. 9. PTEN基因突变

磷酸酯酶与张力蛋白同源物（PTEN）定位于染色体10q23.3，是蛋白质络氨酸磷酸酶基因家族成员，是重要的抑癌基因，也是继TP53基因后另一个较为广泛的与肿瘤发生关系密切的基因。PTEN蛋白是磷酸酶，它使蛋白质去磷酸化而发挥作用，参与信号通路的转导，在细胞生长/分裂的速度过快或分裂不受控制时，能够调控细胞分裂周期，使细胞停止分裂并诱导凋亡，这些功能可阻止细胞的异常增殖进而限制肿瘤的形成。建议对WHO III级和IV级的胶质瘤样本检测PTEN的突变。有PTEN突变的间变星形细胞瘤患者预后较差。

胶质瘤的治疗仍旧是一个世界性的难题，手术辅以放疗和化疗的标准化方案是目前脑胶质瘤的主要治疗手段，最近NCCN推荐了电场治疗用于胶质瘤，但预后仍然较差，上述也只是列举了部分胶质瘤免疫组化及分子标记，随着分子水平研究的不断深入，未来在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物称为脑胶质瘤临床治疗的新策略。

目前航天中心医院神经外科，对胶质瘤的规范化治疗有丰富经验，同时有多台先进的手术显微镜及无框架手术机器人系统，进行开颅手术及微创活检，安全高效，在尽可能保证病人安全的情况下，达到临床疗效的最大优化。