移植复发，序贯CAR-T治疗后，哪些人还需要二次移植？效果如何？
3月12日，深耕血液病与造血干细胞移植领域30余年的吴彤主任，受JCO血液线上读书会邀请，在线上为多位医生深度解读CAR-T与移植联合治疗，直播及回看观看近2500人次。
吴主任直播内容分别聚焦“CAR-T后桥接Allo-HSCT，能否使难治复发B-ALL患者受益?”、“Allo-HSCT复发后,CAR-T治疗能带来何种新机会？”、“移植复发后进行CAR-T治疗，哪些人还需要二次移植，效果如何？”三个议题，本期为您推出第三个议题。欢迎各位临床及实验室医生关注！
移植后复发，通过序贯CAR-T治疗，有一部分人就免去了二次移植，但是还是有些人不能避免要做二次移植。
这些二次移植的病人，根据EBMT一个大宗的病例数据，其实结果是很差的。比如说，两次移植间隔小于一年的患者，生存率都不到20%；要是大于一年的，还好一些，能达到30%左右。
那么，哪些人需要二次移植，什么样的因素会影响效果呢？在儿童和年轻成人二次移植的结果中，移植前如果疾病是缓解状态，移植效果是好于没有缓解状态的。也就是说，如果不缓解的病人做移植，可能两年无病生存就不到20%；缓解状态做移植，大概33%。
我们目前做了6例这类患者，即B急淋异基因移植后复发，在序贯CAR-T之后，评估为高危，或者是已经又复发了，去做二次移植。中位年龄是26.5岁，中位的病程是33个月，这6例病人在二次移植前，有3例是缓解的，有3例是复发状态。两次移植的间隔比较长，有24个月，预处理有3例是减低强度，3例没缓解的病人是加强的。供者来源，第一次这6例病人都是半相合移植，那么二次移植有5例是半相合，有1例是非血缘。而且我们二次移植都换了供者。到目前为止，中位随访是11个月，6例病人当中有5例是无病生存的，所以是83.3%的无病生存。结果还是不错的。在这6个病人当中，有1个是儿童，其他基本都是成人，都是B急淋。有2个是伴有融合基因的，有2个都有复杂染色体异常，其中一个还有TP53的变异。第一次都是半相合移植，6例当中，有4例都是在移植之后一年之内的复发，叫早期复发，有2例是大于一年的复发，他们都是做过CAR-T后达到缓解的。前3例是评估下来有一些高危因素，或者病人意愿比较强烈要做的。其中1例，虽然做完CAR-T了，但是他MRD又阳性了，如果不做二次移植就很容易复发。还有1例，是在第一次移植后5个月复发，很早就复发，而且还有TP53的变异，而且我们发现他第一个供者有免疫功能的缺陷，所以我们没等他复发，就做了一个非血缘的二次移植。那么后3例的情况是，做完CAR-T维持了一段时间，10个月、11个月、一年半，然后又复发了，那没办法，又做了二次移植。这6例病人，到目前为止，前3例完全缓解状态做的人，到目前都是无病生存的。其中一个病人是复发状态做的，在移植后四个月，他残留就阳性了，所以我们就赶紧给他用了一个CD3、CD19双抗的治疗，达到了完全缓解。后面又序贯了CD22单抗。到目前，都是无病生存状态。二次移植除了移植前的疾病状态，移植供者选择也是非常重要的，能决定移植的成功。首先关注配型是否满足要求，其次要看供者造血功能、免疫功能是否足够强，这是大家特别要注意的。我们要看供者的B细胞功能、T细胞功能、NK细胞功能是不是正常，另外我们中心还特别关注病人和供者检查血液和免疫系统疾病相关的遗传易感基因，然后尽量选有比较明确影响基因不携带或者是影响小的人做供者。我们做遗传易感基因700+种报告，一类是看明确跟疾病相关的基因，二类就是软件预测可能是有影响，但是还没有报道的基因。通过这个检测，我们可以多一个参数来选择供者，也大概能够预判这个病人移植后容易出哪些合并症，那么预处理的时候，也就相应地考虑一些注意因素。另外，这些病人因为是很高危的，移植后为了预防复发，我们可能用他的肿瘤细胞提前做339种基因变异的深度测序，筛选靶向药，移植后如果有靶向药的病人，要给他维持治疗到移植后两年，减少移植后复发的机会。
影响二次移植的主要因素，一个是复发时间，第一次移植一年以后的晚期复发会比较好；还有一个是缓解状态，两次移植之前疾病是完全缓解状态、两次移植间隔大于一年，病人一般身体状况比较好。二次移植的方案设计应该更个体化，要根据病人的疾病状态、病程长短、既往的治疗，第一次移植用了什么方案等等的因素来考虑。比如，按照我们的经验，二次移植前达到缓解的病人，应该适当减低强度，因为主要是担心脏器毒性的问题。此外，国际上的结论说，二次移植换不换供者是没有差异的。但是我们都换了供者，而且要特别关注供者的造血功能、免疫功能，免疫功能正常，还要有较少的遗传易感基因的变异。还有，移植后有条件的、有靶点的，用靶向药物来维持。我们下一步研究，可能就需要分析出来哪些因素可以帮助提前判断复发，即哪些病人在第一次移植复发做CAR-T之后，是不容易维持住的。目前看来，58.3%的人可以维持住，40%是容易复发的，下一步研究希望能够早一点识别出来，不要等它复发，才去做二次移植。
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发表于：2020-04-27
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