肝移植治疗原发性肝脏肿瘤

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肝移植“精准”治疗原发性肝脏恶性肿瘤

李 涛（上海交通大学医学院附属瑞金医院外科 肝移植中心，上海 200025)

关键词:肝移植; 肝细胞癌; 胆管细胞癌; “精准”治疗

肝移植是由 Starzl 用来治疗不可切除的肝肿 瘤而发展起来的。 最初 10 例肝移植受者中有 8 例 肝脏恶性肿瘤， 其中 5 例肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，1 例胆管细胞癌，2 例结肠癌肝转 移。 第 10 例生存时间最长，于肝移植术后 400 d 死 于肿瘤复发[1]。 随着肝移植技术的日渐成熟以及新 型免疫抑制剂的应用，肝移植治疗肝脏恶性肿瘤的 适应证也得到进一步扩展。 然而，由于早期缺乏“精 准”选择病人的标准，各移植中心对肝移植治疗肝 脏恶性肿瘤的热情迅速被术后过高的肿瘤复发率 以及过低的生存率所浇灭。 此外，考虑到器官分配 的“公平”与“效用”，肝移植也更倾向于分配给良性 终末期肝病病人。 随着肝移植经验的不断积累、术 后管理的加强以及新的肿瘤辅助治疗方法的出现， 肝移植治疗原发性肝脏恶性肿瘤的适应证也在不 断变化。 面对发病率日益增长的肝肿瘤病人，如何 “精准”选择适宜肝移植治疗的病人成为很多肝移 植中心面临的难题。

肝移植治疗 HCC

早期肝移植治疗 HCC 的效果较差。 不仅围术 期死亡率高， 且肿瘤复发率高达 80%，5 年总生存 率仅 15.2%[2]。 随着 1996 年“米兰标准”的出现，以 及肝移植由治疗不可切除 HCC 向治疗可切除 HCC 的观念转变， 肝移植治疗 HCC 取得前所未有的成 功[3]。 采用“米兰标准”精准选择的 HCC 肝移植，即 单个肿瘤直径≤5 cm， 多发肿瘤病灶≤3 个， 最 大 径≤3 cm，同时无肝外转移，无大血管侵犯，4 年生 存率达到 75%，无复发生存率为 83%[3]。全肝切除的 肝移植，不仅可去除肝内所有影像学检查可见或不可见的肿瘤，且可治愈潜在的肝脏基础疾病。 因此， 肝移植具有普通肝切除无法比拟的优越性。 循证医 学证据也证实，其术后病人比肝切除具有更低的肿 瘤复发率和更好的生存率[4-5]。 “米兰标准”也成为目 前世界上应用最为广泛的肝癌肝移植筛选标准。 然 而“米兰标准”过于严格，使相当一部分尽管超过该 标准， 但仍可从肝移植治疗中获益的 HCC 病人失 去肝移植机会。 在不显著增加肿瘤复发率和降低生 存率的情况下，国内外很多学者对“米兰标准”进行 了扩展，如“旧金山大学标准(UCSF 标准)”[6]、“上海 复旦标准”[7]、“杭州标准”[8]等。 其中“杭州标准”突破 了其他标准仅对肿瘤形态学条件进行限制，创新性 纳入血清学甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)水平以 及肿瘤的组织学病理分级作为筛选指标，其对“米兰 标准”扩展比例高达 62%[8]。 但其标准中纳入的肿瘤 组织学分级需术前穿刺活检才能获得，这可能增加 因穿刺导致的不必要出血及肿瘤转移，因此限制其 广泛应用。 超过不同肝移植标准的 HCC 还可通过 降期治疗获得肝移植机会，而降期治疗也可作为等 待肝移植期间控制肿瘤进展的有效桥接治疗措施。 这些降期和桥接方法包括:射频消融、微波消融、经 肝 动 脉 化 疗 栓 塞 (transarterial chemoembolization， TACE)、经皮无水乙醇注射、选择性肝内放疗以及 肝切除等[9-14]。降期和桥接治疗的良好反应是肝移植 术后预后良好的有效预测因素[10,13,15-16]。 此外，桥接 治疗还可减少等待肝移植的 HCC 病人 10%~20% 的移除率[17-19]。 门静脉癌栓通常被认为是肝癌肝移 植的绝对禁忌证。 但最近来自韩国的活体肝癌肝移 植研究表明，合并门静脉癌栓的病人在肝移植术后 5 年无复发生存率为 45.5%，总生存率为 63.6%。 认 为对于癌栓未扩展入门静脉主干且 AFP 比较低的 肝癌病人，活体肝移植可作为一种根治性治疗方法[20]。

我国 HCC 病人多伴有乙肝后肝硬化， 多数病 人诊断时即为中、晚期。 如严格按照“米兰标准”，势必使众多病人失去肝移植的机会。 但如过于扩展选 择标准，又对有限的器官资源造成浪费。 因此，我中 心在“UCSF 标准”基础上结合 AFP 水平，即单个肿 瘤直径≤6.5 cm，多发肿瘤病灶≤3 个，最大径≤ 4.5 cm， 肿瘤直径之和≤8 cm，AFP≤400 μg/L，同 时无肝外转移，无大血管侵犯，来“精准”选择 HCC 病人进行肝移植。 对于超过此标准的病人，术前先 用 TACE 或射频消融等方法进行肿瘤降期治疗。 如 肿瘤对局部治疗有完全反应， 降期到符合标准，肝 移植后可取得与符合标准的 HCC 肝移植相似的疗 效，5 年生存率达 77%。 近年来随着对 HCC 分子生 物学研究的深入，一些新型肿瘤标志物也可作为判 断 HCC 预后的指标来指导“精准”选择 HCC 病人。 如既往研究发现长链非编码 RNA ZEB1-AS1 和 ZFAS1 与 HCC 侵袭转移及预后密切相关[21-22]。 检测 其在 HCC 病人血清外泌体中的表达也许有助于 对 HCC 病人肝移植的“精准”选择，但目前尚在 研究中。

总之，以肿瘤直径等“静态”的形态学指标联合 AFP 等“动态”的生物学指标可更“精准”选择适合 肝癌肝移植的病人。 诸多肿瘤标志物(如 AFP、DCP)， 炎性标志(如 NLR、PLR)以及肿瘤对降期和桥接治 疗(TACE、射频消融或无水乙醇注射)的反应，PET- CT 检查中肿瘤标准摄取值(standard uptake value， SUV) 均可作为等待供肝期间退出肝移植名单或 肝移植术后肿瘤复发的独立预测因素[23-28]，是扩展 肝癌肝移植病人的有效选择指标[29-31]。

肝移植治疗肝内胆管细胞癌

肝移植治疗肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, iCCA)早期结果非常令人失望， 因此目前全球很多肝移植中心把 iCCA 列为肝移植 的禁忌证[32-33]。 但这些早期研究中的胆管癌病例既 包括 iCCA， 也包括肝门胆管细胞癌 (hilar cholan- giocarcinoma, hCCA)， 而两者在肿瘤生物学行为上 却有很大差异。 因此， 很难准确评价肝移植治疗 iCCA 的效果。 虽然缺乏大样本随机对照研究证 实， 但对不能切除的 hCCA 及原发性胆汁性肝硬 化基础上的 hCCA 来说， 肝移植却是最有效的治 疗方法[34]。 符合“Mayo 标准”的 hCCA 肝移植术后 5 年生存率可达 82%[35]。 然而肝移植治疗 iCCA 的 疗效通常不佳。 加拿大的一项多中心回顾性研究分 析了因其他适应证而行肝移植但最终被病理证实

为 iCCA 的 10 例病人，3 年生存率仅为 30%[36]。 然而，最近 Vilchez 等[37]利用 UNOS 数据库，回 顾性分析 4 049 例肝移植中的 440 例 iCCA 病人， 其 5 年总生存率为 47%，但文中未按肿瘤大小进行 分组分析。 Facciuto 等[38]研究肝移植切除的肝脏标 本，发现 32 例合并肝硬化的 iCCA 病人。 进一步采 用“米兰标准”进行分层分析，却发现符合“米兰标 准”的 iCCA 组与符合“米兰标准”的 HCC 组具有相 似的总生存率 (78%比 79%)。 超 “米兰标准”的 iCCA 组 5 年生存率明显低于符合 “米兰标准”的 iCCA 组，且与超“米兰标准”的 HCC 组无统计学差

异(48%比 53%)。 该研究提示，肝移植治疗“早期” iCCA 可获得良好的预后。 因此，“精准”地选择适合 肝移植治疗的 iCCA 病人是提高其疗效的关键。 西 班牙的回顾性分析研究也证实， 非常早期的 iCCA (直径≤2 cm) 病人在肝移植术后 5 年生存率可 达 65%，而肿瘤直径>2 cm 或多发病灶病人，术后 5 年生存率仅为 45%，5 年累积复发率分别为 18% 和 61%。 这些研究进一步证实“早期”iCCA 可作为 肝移植的适应证[39]。 值得注意的是，这些回顾性研 究中的 iCCA 病人多为术前误诊为 HCC 或因肝 硬化失代偿而行肝移植后在受体肝内偶然发现 iCCA。因此，这些结论尚需进一步验证，而相关的前 瞻性研究也正在进行。

对于能根治切除的早期 iCCA， 首选肝切除， 而对于不适合肝切除， 如合并门静脉高压或严重 肝硬化的极早期 iCCA，推荐肝移植手术治疗[39-40]。 此外，随着对 iCCA 癌基因组学特征的进一步认识， 以及新的预后肿瘤标志物的发现，将有助于“精准” 选择适合肝移植的 iCCA 病人。 Sia 等[41]分析 149 例 iCCA 标本的基因表达， 给出炎症型与增殖型两种 生物分型。 但该分型是否能预测肝移植术后病人的 复发与预后还不明确。

肝移植治疗其他肝脏原发性恶性肿瘤

除以上肝脏常见的 HCC 及 iCCA 外，肝母细胞 瘤 (hepatoblastoma，HEBLA)、 纤 维 板 层 样 肝 癌 (fi- brolamellar carcinoma, FLC)以及肝上皮样血管内皮 瘤(hepatic epithelioid hemangioendothelioma, HEHE) 也是肝移植的适应证[42]。

HEBLA 是儿童期最常见的肝脏原发性恶性肿 瘤。 近年得益于化疗与外科技术的提高，其总生存 率已由原来的 30%提高到 80%[43]。 化疗后大部分HEBLA 可手术切除[44]。对于化疗后不能常规切除的 患儿，肝移植是唯一选择[45]。 不能常规切除的 HEBLA 患儿，肝移植术后 5 年生存率也达到 65%~87%，复 发率低于 26%[46]。 对预计仅能边缘切除的 HEBLA， 建议初次治疗即选择肝移植。 因为初次治疗即采取 肝移植的患儿比肿瘤复发后采取挽救性肝移植的 患儿，术后生存率明显提高[46]。

FLC 是一种少见的肝脏原发性恶性肿瘤。 与HCC 相比，其多见于无基础肝病的年轻病人。 外科切除仍是 FLC 的标准治疗方法， 其 5 年生存率在

45%~80%[47-49]。 肝移植常为不能切除 FLC 的唯一治疗选择，术后 5 年生存率约 50%[50]。 Mavros 等[51]系

统复习 14 项研究，其中 6 项研究报道了 FLC 病人肝移植术后生存率，1、3 和 5 年生存率分别是 63%

~100%、43%~75%和 29%~55%。 由于 FLC 术前诊断困难，发病率低，多数研究病例为回顾性分析，病例数都非常少，因此对肝移植治疗 FLC 的评价还需

大样本多中心随机对照研究来证实。 但毫无疑问，对不能切除的 FLC，肝移植仍不失为一种有效的治 疗 选 择 [51-52] 。

HEHE 是一种低度恶性的肝脏软组织肿瘤， 其生物学行为复杂，可发展为良性肿瘤如血管瘤， 也可发展为迅速进展的恶性肿瘤如血管肉瘤[53]。 Hackl 等[46]回顾性研究表明，5 年总生存率为 83%， 5 年无复发生存率为46%~82%。 因此 Hackl 等[46]认 为，对于不能手术切除的 HEHE 以及切除后具有高 复发危险因素的病人应采取肝移植手术治疗。 Hibi 等[54]也给出其选择 HEHE 肝移植的经验。 对于弥散 病灶>10 个，肿瘤直径>10 cm，累及 4 个以上肝段 的 HEHE 病人，建议肝移植治疗。

总结与展望

原发性肝脏恶性肿瘤已成为肝移植的主要适 应证之一，其中最多见的仍是 HCC。 联合肿瘤负荷 (大小与个数)的“静态指标”、肿瘤标志物(AFP、 DCP 等)的“动态指标”以及肿瘤对局部治疗反应， 均有助于“精准”选择适宜肝移植的 HCC 病人，使 其从肝移植治疗中获益最大化。 有理由相信，随着 对肿瘤基因分子水平认识的加深，新型肿瘤标志物 的发现，新的肿瘤辅助治疗方法(放化疗、靶向治疗 及免疫治疗) 的出现， 以及新的抗排异方案 (如 mTOR 抑制剂)的应用，原发性肝脏恶性肿瘤的“精 准”肝移植治疗也将得到不断发展。

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