ASH抢先看︱一项Nivolumab 治疗复发或难治的外周T细胞淋巴瘤二期研究

共入组12例患者，中位年龄65岁；男性6例，女性6例；PS评分均为0-2分。患者前8周期接受每2周静脉输注240mg Nivolumab；第9周期开始每4周静脉输注480 mg。主要目的是评估总有效率(ORR)。次要目的是评估Nivolumab 治疗PTCL的安全性和耐受性、评估PFS、DOR和OS。

12例患者接受了至少接受一个周期的Nivolumab 治疗。其中6例(6/12)为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)，3/12例为PTCL，非特指型(NOS)，1例为ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤(ALK-ALCL)。11例(11/12)为晚期(4期)，有结外病变，半数患者接受过自体移植。ORR为33%(4/12)(95%CI：12.3~63.7%)：1例CR为ALK-ALCL；2例PR，1例为PTCL，NOS，1例为肠病相关T细胞淋巴瘤；1例CR为AITL。中位DOR 3.6个月(95%CI：1.9~6.9)；中位PFS 1.9个月(95%CI：1.5~8.7)；中位OS 7.9个月(95%CI：3.4~10.8)。4例发生疾病超进展(定义为治疗1个周期内的快速进展)。观察到的3级以上不良事件(AEs)依次为：非血液学AEs 5例(41.7%)，血液学AEs 3例(25%)。

Nivolumab 在R/R PTCL患者中具有适度的临床活性，然而，由于疾病超进展患者数量多，药物活性适中，DOR较短，因此研究终止。这些发现很可能反映了PTCL的独特生物学特性，在未来设计使用检查点抑制剂的研究时应该加以考虑。仍需进一步研究证明联合使用Nivolumab(而不是单一的制剂)的疗效及利用生物标记物来更好地预测。

鲍慧铮教授：免疫疗法为淋巴瘤患者的治疗带来了全新的希望，既往研究表明免疫疗法在复发难治的霍奇金淋巴瘤以及左旋门冬酰胺酶治疗失败的复发难治的NK/T细胞淋巴瘤中都取得了良好的效果。但在该研究中，Nivolumab治疗PTCL的ORR为33%，DOR只有3.6个月，疗效尚不够理想，特别是33%的患者出现了超进展，很大程度上限制了PD1抑制剂在PTCL中的应用。目前淋巴瘤中免疫治疗超进展的数据有限，但在实体瘤中已有相关报道，发生率大致在4%-29%之间，其危险因素包括年龄≥65岁、基线转移病灶≥ 2 个等，MDM 2 基因/MDM 4 基因扩增及EGFR 基因突变可能与HPD 相关，发生超进展的患者一般预后更差。关于超进展仍有很多问题摆在我们面前亟待解决，首先，关于超进展仍没有统一的评价标准，需要完善评估免疫治疗的肿瘤评估标准体系。其次，超进展发生机制和潜在标志物以及预测因素需要进一步探索。还有，需要寻找准确区分超进展及假性进展的方法，不影响患者的持续治疗，从而不影响其生存受益。目前针对淋巴瘤免疫治疗超进展研究仍很有限，未来仍需要大量随机对照临床试验加以探索。相信随着研究的不断深入，超进展问题必将在免疫治疗中得以提前干预和妥善解决。