育龄期类风湿关节炎（RA）女性，无惧妊娠与哺乳

妊娠，对于育龄期女性类风湿关节炎（RA）患者来说，是一种身心、激素水平和免疫调节变化的重大挑战。RA的持续存在，不仅影响女性生育年龄，还会影响妊娠后的不良妊娠结局 (APOs)，如流产、妊娠高血压、宫内生长受限和/或早产等。因此，这些患者需要在他们围怀孕期，与临床医生共同讨论，关于疾病的药物治疗、孕前、孕期的管理、产后的管理等策略。

1. RA对妊娠的影响

RA患者比其他正常女性生育能力更低，体现在：身体残疾、脏器功能衰竭、致畸药物的使用、抑郁或疲劳等，这些会导致女性性欲或性功能障碍、母亲年龄的增加、以及卵巢储备和卵子质量的降低有关。特别是环磷酰胺引起的性腺毒性。因此，在使用细胞毒性药物治疗前，需要制定一些策略预防生育能力下降。包括精液低温储藏，胚胎或卵母细胞低温储藏，以及促性腺激素释放激素类似物或激动剂抑制卵巢功能和子宫卵巢血液流动，以减少暴露于性腺毒性药物，比如环磷酰胺。然而，这些随机试验的数据，来源于接受不同癌症化疗的病人，而非RA患者。

RA也会增加不良妊娠结局的风险。多项回顾性研究表明，RA妊娠患者，妊娠高血压、子痫、早产、剖宫产、子宫内膜病变以及住院时间延长等的风险增加。且RA患者的高疾病活动在围怀孕期，都与不良预后有显著关系。

2. 妊娠对RA的影响

一项回顾性研究显示，如果用DAS28评价疾病活动度，很少有令人信服的证据表明，妊娠可以减轻疾病活动度。只有48–60%活动期RA患者在妊娠期间有减轻疾病活动度的迹象，有39-50%患者产后6个月内复发。但如果使用生物制剂治疗，90%RA妊娠患者的病情都能得到改善。

此外，RA并发的脏器功能障碍，会增加疾病发病率和死亡率。包括肾炎，肾功能不全，肺动脉高压，严重间质性肺病，晚期心力衰竭和既往严重妊娠期高血压病。

3. 怀孕计划

应向所有育龄期RA患者提供怀孕计划。包括避孕教育，以避免意外怀孕。如果病情控制不佳，忌用正在服用致畸药物，比如甲氨蝶呤，麦考酚酸脂或来氟米特，尽量减少对胎儿的风险。

4. 怀孕时机

育龄期RA女性患者应该在疾病维持3个月的稳定期，可以考虑怀孕，以减少怀孕期间疾病复发的风险。一项来自英国伦敦研究数据表明，204例育龄期RA女性患者中，怀孕后，有60%患者的疾病活动得到改善，但有135例产后RA女性患者中，46.7%患者的病情复发。维持疾病稳定的确切时间，是有争议的话题，EULAR 推荐，在怀孕前6-12个月疾病稳定，仍需要考虑母体的多种因素，如其他器官的功能障碍。

5. 妊娠及哺乳期的治疗方案

根据RA疾病活动度情况，选择不同的治疗方案，如下表Fig1：

6. 妊娠期的药物选择

（1）糖皮质激素

糖皮质激素在整个妊娠期和哺乳期都是安全的，口服强的松首选。但会增加妊娠高血压、妊娠糖尿病，骨量减少和感染的风险，并呈剂量依赖性。回顾性研究表明，RA患者孕期≤139天，与不服用糖皮质激素患者相比，服用中、高剂量的激素组，早产风险增加。孕期>140天，相当于每天口服强的松?10 mg 的剂量，早产的风险增加；而强的松<10 mg 轻度增加早产的风险，但无统计学差异。因此，每天口服强的松10 mg RA妊娠患者，会增加早产的风险。

（2）羟基氯喹

有超过821例病例报道均显示，羟基氯喹没有增加RA妊娠患者的先天畸形、流产或死胎的风险。羟基氯喹可以在需要治疗的RA妊娠患者中使用。此外，羟基氯喹中母乳中分泌的含量低，哺乳期可以继续使用。

（3）柳氮磺嘧啶

尽管理论上柳氮磺胺嘧啶存在APOs的风险，但临床上并没有增加先天畸形、流产或死胎的风险，妊娠期间可以使用。柳氮磺胺嘧啶可能会导致叶酸缺乏症抑制二氢叶酸还原酶和叶酸摄取进入细胞。因此，建议怀孕前至少一个月，服用高剂量的叶酸(5mg qd)直到怀孕12周后。哺乳期是安全的，但如果婴儿有早产或黄疸，慎用。男性RA患者，服用柳氮磺嘧啶会导致精子数量减少，活力下降，生育能力下降，但精子数量通常在停药两个月后恢复正常。

（4） 硫唑嘌呤

硫唑嘌呤可以转化为巯基嘌呤(6-MP)，它由酶催化分解为活性代谢物硫鸟嘌呤。事实证明，硫唑嘌呤还没有被发现对人类有致畸作用。低于2 mg/kg/d剂量的硫唑嘌呤，并没有增加致畸、死胎、流产的风险（一项来自超过1300名怀孕妇女的数据）。高剂量的叶酸(5mg qd)与硫唑嘌呤联合，可以预防叶酸缺乏。母乳中分泌浓度较低，药物峰浓度在母乳分泌1-2小时内出现。

（5） 钙调磷酸酶抑制剂

环孢素、他克莫司不会致畸。他克莫司会导致更高的流产率、小胎龄、早产，但可能是因为疾病未得到控制的严重活动引起。钙调磷酸酶抑制剂与较高的高血压和糖尿病发病率有关，所以建议在第16和28周进行葡萄糖耐量测试。

此外，需要定期监测药物浓度，推荐在治疗范围内的最低浓度。哺乳期可以使用，据报道，母乳中分泌量少，没有害处。

（6）TNFi抑制剂

各种数据显示，TNFi没有增加致畸风险，包括Infliximab、Etanercept、Adalimumab、Certolizumab，但无Golimumab的相关数据。由于作用机制不同，推荐：Infliximab 孕18周停用，Adalimumab 孕30-32周停用，Etanercept 和Certolizumab 可以持续到分娩，只有少量转移给胎儿。但如果疾病持续活动，无法控制时，Infliximab和Adalimumab可以持续使用到分娩。

TNFi抑制剂在妊娠晚期持续使用时，避免使用活疫苗(如轮状病毒)。12个月注射内麻疹-腮腺炎-风疹疫苗是安全的。父亲使用TNFi抑制剂对后代没有不良影响。

（7）Rituximab

Rituximab妊娠前三个月会增加流产的风险(可能是由于潜在的疾病引起），不会增加畸形的风险。已经有23例报告Rituximab用于中晚期妊娠，没有先天性畸形、胎儿或母亲不良的结局。然而，有30%的新生儿细胞减少症的发生率。因此，推荐怀孕前六个月，更换或停用Rituximab。缺乏哺乳期的数据，但其药理学提示是安全的。

7. 妊娠期的禁用药

（1）MTX：流产率高达42%，畸形和先天性心脏缺陷率10%。怀孕后每周服用<30mg ，发生致畸率6.6%，流产率20%。3个月内，<30mg MTX qw的非怀孕女性，没有增加先天畸形或者流产的风险。因此，目前推荐怀孕前3个月，停止使用MTX。如果3个月内怀孕，则推荐至少服用12周5mg qd叶酸。但哺乳期不推荐使用。两项最近观察研究显示，男性RA患者，孕前90天内，服用<30mg MTX qw，并不增加先天畸形风险。因此，建议男性RA患者，怀孕前3个月停止服用MTX。

（2）麦考酚酸脂：可致畸，至少在怀孕前六周停用。典型的畸形包括唇腭裂，先天性心脏病，膈疝，手指缩短，耳，眼和肾脏异常。麦考酚酸脂也与高流产率有关。目前不推荐母乳喂养。到目前为止，没有数据显示麦考酚酸脂会对RA父亲影响婴儿发生畸形。建议伴侣停止服用麦考酚酸脂。

（3）来氟米特：来氟米特会干扰RNA和DNA合成，但有限的数据并没有显示会增加先天畸形的风险，但其潜在的风险仍是不安全的。孕前停用来氟米特是不够的，需要考来烯胺清洗48个月，考来烯胺8g tid po*11天，直到血液浓度<0.02mg/L。

8. 孕期的管理

（1）孕前期

①疾病达到缓解至少4个月；②过去的6个月内，如果有严重的肺动脉高压、肾功能衰竭、中风史，应避免怀孕；③确保对致畸药物有足够的冲洗期；④测定抗磷脂、抗SSA /Ro、抗SSB /La抗体；⑤孕前咨询。

（2）妊娠期

①由疾病活动/临床表现和产科并发症决定；②每次随访检查血压，尿蛋白，全血计数，肾脏和肝脏功能和疾病的生物标志物；③继续使用氯喹或其他恰当的治疗；④如果SSA/RO、SSB/La阳性，在16-20周进行胎儿心超检查，并监测心率，如果出现AVB，需要重复检查。

（3）产后期

①产后期4个月监测疾病活动度；②避孕；③确保母乳喂养。

参考文献：

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