营养治疗是肿瘤治疗的一线“药物”

最新数据显示，2015 年我国新发恶性肿瘤病例约392.9万例，死亡病例约233.8万［１］，我国肿瘤患者整体 ５ 年生存率为 ４０.５％［２］， 是我国居民第一死亡原因。而同期在美国，肿瘤患者5年生存率为67 ％［3］，肿瘤死亡率从1991年 到2016年下降了27％，平均每年下降1.5％，发病率持续下降（ 男性每年下降２％，女性维持稳定 ）［４］，肿瘤是第二死亡原因。

人类健康有赖于四大基石或者说是４个处方 ：营养、 运动 （体力活动）、医疗及心理（ 情绪），其中营养是第一位的。肿瘤患者的康复同样或者更加依靠上述 ４个处 方。我国肿瘤患者５年生存率显著低于发达国家的原因是多方面的，其中一个重要原因是轻视营养治疗。我国肿瘤患者营养不良是一个未被正视的严重问题：肿瘤营养认知不足、知识缺乏，临床工作长期轻视肿瘤患者的营养治疗。营养治疗是肿瘤综合治疗过程中的短板，致使患者得不到最佳综合治疗。我国肿瘤营养亟待解决的主要问题是确立营养治疗的科学地位，推动和发展我国肿瘤营养事业，整体提高我国肿瘤营养治疗水平。

我国常见的10大肿瘤依次为肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、甲状腺癌、子宫颈癌、脑瘤及胰腺癌，主要10 大肿瘤死因依次为肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、 脑瘤、 白血病及淋巴瘤，消化系统肿瘤占肿瘤发病（57.2％）、肿瘤死亡（56.9％）的一半以上，而消化系统肿瘤营养不良发生率显著高于非消化道肿瘤［５］。中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会的最新研究报告指出，我国住院肿瘤患者中、重度营养不良发生率高达58％［６］，营养不良发病率最高的10大肿瘤依次为食管癌、胰腺癌、胃癌、 脑瘤、结直肠癌、白血病、肝癌、肺癌、膀胱癌及卵巢癌。一方面，我国肿瘤患者营养不良发生率显著高于发达国家；另一方面，我国临床营养学科建设、肿瘤患者得到营养治疗的比例却明显落后于发达国家。我国三级甲等医院建立营养支持小组（nutrition support team，ＮＳＴ）的比例不到5％。我国71％ 的住院肿瘤患者没有得到任何形式的营养治疗，中、重度营养不良患者的营养治疗率仅为43.9％ ，得到营养治疗的患者中59％ 为不规范营养治疗，单独肠外营养占91.7％，肠内营养联合肠外营养占6.94％，单独肠内营养仅占1.38％［５］。我国18家医院肿瘤患者摄入量调查发现：34.0％ 的患 者能量摄入不足目标需要量的60.0％；实际每日摄入能量仅达目标需要量的65.3％；实际每日蛋白质摄入量仅达目标需要量的74.4％［７］。由上可见，我国肿瘤患者营养不良状况严重且未建立规范化肿瘤营养治疗体系 。

我国肿瘤患者对营养治疗有着积极的态度，但营养知识和行为较差，亟需进一步提高［８］。我国肿瘤患者营养认知误区颇多，最为主要的 ４ 个误区是忌口、偏食、饿死肿瘤、营养促进肿瘤生长。对内科肿瘤患者调查发现，99.6％ 的患者 存在膳食误区，认为患病后不可食用某类或全部富含蛋白质的食物；93.0％ 未接受过规范营养教育；90.0％ 以上的患者服用灵芝孢子粉、海参、人参、冬虫夏草以及其他类保健食品，而服用特医食品或肠内营养剂的患者比例不到10％；82.0％ 的患者会遇到膳食知识矛盾的困惑；70％ 的患者对如何科学 地膳食存在疑问［９］。肿瘤患者前３位营养知识来源是电视（56.5％）、医生（54.4％）和书籍（43.5％），后３位营养知识来源是杂志（25.5％）、营养师（10.2％）及其他（3.6％）［８］，肿瘤患者营养知识获取渠道不当，医生、尤其是营养师在肿瘤患者营养治疗中的角色不到位。与此同时，我国医学院校临床营养教育严重落后，医务人员营养知识严重不足，难以满足临床需要。某校800名医学生调查发现，营养知信行总得分只有57分［１0］。全 国138家医院、3036名医务人员调查发现，肿瘤营养知识及格率只有35％、优秀率仅为12％［11］。上述调查提示，我国医务人员 、医学生及肿瘤患者营养知识匮乏、认知不足，营养认知误区是我国肿瘤患者营养不良的第一原因。

世界卫生组织（World Health Organization ，ＷＨＯ）2006年报告：全世界全因死亡为6200万，其中3600万死于饥饿或微量营养素缺乏导致的疾病，提示营养不良相关性死亡占全因死亡的 ５８％［１２］。肿瘤患者是营养不良高发人群，国外报告40％ - 80％ 存在营养不良，50％ - 80％ 存在恶液质，20％ 直接死于营养不良，30％ 直接死于恶液质［１２-13］。

营养不良的直接后果是体重丢失，体重丢失是营养不良的诊断条件。世界领导人营养不良倡议（ the Globle Leadership Initiative on Malnutrition ， ＧＬＩＭ ）提出了一个新的营养不良诊断标准［１４ -１５ ］，包括 ３ 个表型标准（ 非自主体重丢失、低体质指数及肌肉减少）和 ２ 个病因标准（摄食减少 或消化吸收障碍，炎症或疾病负担）。６个月内体重丢失 ＞５％ ，或６个月 以上体重 丢失 ＞10％ 是诊断营养不良的必要条件。Ｂosaeus 等［1６］ 观察了 297 例姑息治疗患者的体重变化情况，发现患者的体重变化差异非常大，范围为 －45％ -14％，平均下降10％ ± 9.4％ ，43％ 患者 体重下降 ＞10％ ，24％ 患者体重下降 ５％ -10％ 。肿瘤患者的体重下降与患者预后、临床结局密切相关，是生存期缩短的重要预测参数。Dewys 等 ［１１］发现，不同肿瘤患者体重下降的发生率在31％ -87％ 之间，与 体重稳定者相比，体重下降者生存时间显著缩短、化疗反应率降低、体能状态评分减少。Andreyev 等［１８］报告体重下降的肿瘤患者尽管化疗的剂量更小 ，但是其剂量相关性毒副反应更多、更重，化疗时间平均减少１月（与体重无下降者相比，Ｐ＜ 0.0１）；体重下降与更短的无失败生存率（ failure-free survival，ＦＦＳ）、更短的总生存率（ overall survival ，０Ｓ ）、更差 的反应率、更差的生活质量、更差的体力状态密切相关。

营养不良的另一个直接后果是肌肉减少，肌力下降，是肿瘤患者营养不良的特征 ，20％ -70％ 肿瘤患者存在肌肉减少［13］。良性疾病导致的严重营养不良后期也可能存在肌肉减少，但是无论减少严重程度还是发生比率都显著低于恶性肿瘤。肿瘤相关性肌肉减少与年龄相关性肌肉减少也有显著不同，前者是由于炎症因子的作用导致的肌肉分解增加，是一种恶液质状态，后者是肌肉合成信号通路改变导致的肌肉合成减少，是一种生理过程。肿瘤患者同时存在上述２种原因导致的肌肉减少，15％ -50％ 是老化肌肉减少，25％ - 80％ 是炎症肌肉减少，即恶液质，后者临床危害更大、治疗更加困难［19］。肌肉减少不仅仅增加跌倒、骨折风险，而且增加抗肿瘤治疗并发症，升高放化疗毒副反应， 降低放化疗完成率，升高放化疗中断率或延迟率，缩短生存时间［20］。Schaap 等报告，26％ 的肌肉减少者出现反复跌倒，12％ 发生骨折， 跌倒风险比肌肉正常者升高20％ 。肌力下降（ 通过握力反映 ）与全因死亡、 心血管死亡、非心血管死亡、肿瘤风险呈显著负相关［22］。老年患者、肿瘤 患者入院时应该常规评估肌力（ 握力 ）［23］。最新研究报告指出，与肌肉正常者相比，进展期非小细胞肺癌（ non-small-cell lung carcinoma，ＮＳＣＬＣ）肌肉减少者无进展生存（progression-free survival ，ＰＦＳ）显 著缩短（2.1 月 vs６.8 月），对pd－１治疗反应率显著下降（９.１％ vs 40.0％ ）［24］；手术切除NSCLC患者术后５年生存率更低（61％ vs 91％ ）［25］。

营养不良的第 ３ 个直接后果是资源消耗增加，医疗费用升高。美国2009 — 2014年每年与中风、慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、冠状动脉心力衰竭（coronary heart failure ）、乳腺癌、痴呆、骨豁肌紊乱（ musculoskeletal disorders ）、抑郁及结直肠癌相关性营养不良（disease-assocoated malnutrition，ＤＲＭ）的直接医疗费用为155亿美元，人均48美元［26］。比 2009 — 2010年 的104亿 美元、人均32美元有明显升高［27］。2009年欧洲 ＤＲＭ 直接医疗费用为310亿欧元，人均约45美元［28］。我国 ＤＲＭ 的直接医疗费用未见报道，如果按照美国 2014年的人均48美元计算，我国当年的ＤＲＭ直接医疗费用为672亿美元 （相当于48美元ｘ14亿 人 口 ｘ７＝4704亿人民 币 ）。由于我国居民营养不良发病率高于美国， ＤＲＭ 直接医疗费用可能高于672亿美元。上述文献报道的只是 ＤＲＭ 的 直接医疗费用，即治疗营养不 良的直接医疗费用，没有包括间接医疗费用，如果加上间接医疗费用，ＤＲＭ 的 总负担将是惊人的数字，2009 —2010年美国上 述８种疾病ＤＲＭ的年均总负担为1567亿美元，人均508美元［27］。上述种种因素联合作用，使营养不良患者临床结局恶化，住院时间延长，生存时间缩短，资源消耗增加，医疗费用升高。

营养治疗的作用不仅仅是改善营养状况，治疗营养不良，而且直接或间接杀伤肿瘤，提高临床效果，改善生活质量，延长生存时间， 同时节约医疗费用 。营养治 疗（nutrition therapy）是在营养支持 （nutritionsupport）的基础上发展起来的，当营养支持不仅仅是补充营养素不足，而是被赋予治疗营养不良、调节代谢、调理免疫等使命时，营养支持则升华为营养治疗。肿瘤营养疗法（ cancer nutrition therapy，ＣＮＴ） 是计划、实施、评价营养干预，以治疗肿瘤及其并发症或身体状况，从而改善肿瘤患者预后的过程，包括营养诊断（ 营养筛查、营养评估、综合评价３级诊断）、营养治疗、疗效评价（包括随访）３ 个阶段 ［29-30］。肿瘤营养疗法是肿瘤的基础治疗、一线疗法，是与手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等肿瘤基本治疗方法并重的另外一种治疗方法，它贯穿于肿瘤治疗的全过程。

肿瘤患者由于肿瘤相关性胃肠病、抗肿 瘤治疗等多种因素对胃肠道功能的影响，临床上常常表现为“三不”：即吃不下去、消化不良、吸收不全；与此同时，肿瘤患者液体摄人增加、固体食物摄入减少［31］，使能量、蛋白质和微量营养素摄人不足。由此可见，单纯依靠日常饮食难以满足需求，迫切需要人工营养，口服肠内营养（ oral enteral nutrition，ＯＮＳ）管饲和肠外营养。高能量密度、小容量的特殊医学用途食品（food for special medical purpose ， ＦＳＭＰ）口服， 补充性肠外营养是肿瘤患者最为现实而有效的营养治疗方法。

食管癌是营养不良发生率最高的恶性肿瘤，Llope-Tavaveron等［32］分析了食管癌手术患者11年人工营养的经验，发现营养治疗是提高手术后生存率 的第一要素 。手术后早期肠内营养显著降低食管癌患者手术后体重丢失、肺部并发症、吻合口漏，与肠外营养相比疗效更加显著［33-34］。但是，食管癌手术后联合使用肠内营养和肠外营养，与单纯肠内营养相比，可以更加充足地提供患者所需能量和蛋白质，更好地维持手术后体重和去脂体重（ fat-free mass，ＦＦＭ），手术后 ３ 个月的生活质量也更好［35］。与普通营养剂相 比，免疫调节营养 （ immune modulating nutrition，ＩＭＮ ）更加有效，显著降低消化道肿瘤手术后感染性并发症，缩短住院时间［３６］；即使对营养状况良好的患者，ＩＭＮ 也能显效［３７］。营养治疗不仅仅对手术患者有益，对放化疗患者、对不能手术的进展期患者也显示出良好的疗效。放化疗患者接受营养治疗后可以显著提高放化疗耐受力，减轻毒副反应，提高生活质量［３８］；肿瘤恶液质患者接受ＯＮＳ和（或）家庭肠外营养，可以显著改善患者能量平衡、增加身体脂肪量、提高最大运动能力，从而延长生存时间［３９］。Khosravi等［４０］将一线化疗失败的进展期 ＮＳＣＬＣ 患者分为营养支持治疗和二线化疗 ２ 组，发现２组患者ＰＦＳ和０Ｓ差异无统计学意义，提示营养治疗与化疗等效。抗肿瘤治疗结束３个月后营养状况差的患者，肿瘤复发率更高、０Ｓ 更低，提示肿瘤患者需要长期营养治疗。中国肿瘤营养治疗指南推荐，肿瘤患者终身 〇ＮＳ［４２］。

营养治疗的经济学后果一直是全社会关心的问题，传统的观念长期错误地认为营 养治疗会延长住院时间，会浪费社会财富。实际上，恰恰相反，营养治疗不但显著改善了临床结局，提高了患者生活质量，延长了患者生存时间，而且显著节约 了医疗费用、缩短了住院时间。Philipson等［４３］对 １００ 余万住院患 者进行分析，发 现 ＯＮＳ 缩短了患者21％ 的住院时间，平均缩短2.3ｄ；节约了21.6％ 的医疗费用，事件成本（episode cost）减少4734美元；减少6.7％ 的早期（30ｄ）再次入院率。Snider 等［44］在COPD 患者中有类似的发现，ＯＮＳ 缩短21.5％ 的住院时间，缩短1.9ｄ；节约12.5％ 的医疗费用，节约1570美元；减少13.1％ 的30ｄ再次入院可能性。荟萃分析报告，无论患者的医疗背景如何，无论营养状况如 何，０ＮＳ 均显著减少了再次入院率， 即使是营养状况良好的患者也从 ０ＮＳ中获益，老年患者获益更多［45］。营养治疗的益处不仅仅体现在住院患者，对社区及护理院居民也有显著的效果。Elia 等［46］指出，０ＮＳ 改善了生活 质量 、降低了感染、减少了跌倒、减少了功能受限（ functional limitations）、延长了调整生命质量年（ quality adjusted life years），减少了16.5％ 的住院，而且显著节约了医疗费用。０ＮＳ 使用＜3个月者，节约成本中位数为9.2％ ；＞3个月者，节约成本中位数为5％。

综上，我国是一个肿瘤大国，肿瘤发病率仍然在上升，恶性程度高、营养不良重 的肿瘤占绝大多数。由于肿瘤发病谱、认知误区、抗肿瘤治疗等多种原因导致我 国恶性肿瘤患者营养不良发生率高居不下，治疗率低居不上。在所有可能影响肿瘤患者生存时间的多种因素中，营养状况是一个独立影响因素，也是唯一有潜力 可挖、而且成本低廉的重要因素。营养治疗的效益不仅仅是改善临床结局、提高 生活质量，延长生存时间，而且节约医疗费用。加强营养管理、建设无饿医院是落实营养治疗的有效保障［４７-４８］。要从时间、空间、内涵和外延 ４ 个维 度强化整体营养治疗［49］，将营养治疗时间由住院治疗期间向家居期间（ home stay，Ｈ）、宁养期间（hospice，Ｈ）延长，实施３Ｈ终身营养治疗；将营养治疗空间由医院（hospital，Ｈ）向社区（community，Ｃ）、家庭 （home，Ｈ）延展，实施ＨＣＨ分级营养治疗 ；将营养治疗内涵由关注身体（ physical，Ｐ）向心理（ psychological，Ｐ）、社会（ social，Ｓ）及灵性（spiritual，Ｓ）延伸，实施ＰＰＳＳ全人营养治疗；将营养治疗外延由疾病治疗（ treatment，Ｔ）向疾病预防（ prevention，Ｐ）及疾病康复 （rehabilitation，Ｒ）延扩，实施 ＰＴＲ 全程营养治疗。最充分地发挥营养治疗在慢病（包括肿瘤）一级预防、二级预防及三级预防中的核心作用，整体提高我国慢病（包括肿瘤）防治水平。笔者预测，如果将我国肿瘤患者的营养治疗率由目前的29％ 提高到50％ ，我国肿瘤患者5年生存率将至少提高5％，肿瘤治疗整体费用将至少节约5％。笔者认为营养治疗应该成为肿瘤患者的基本治疗［50］，成为肿瘤的一线治疗［５1］。