勤查免疫球蛋白，对CAR-T后白血病患者到底有多重要？

前言：

免疫球蛋白是B细胞释放的武器，用来攻击病毒，微生物等，保卫机体免受感染的。

B细胞（图片来源：科普动漫《工作细胞》）

根据用于不同部位和不同用途来分，B细胞产生的武器也是多种多样的，比如：

IgM：短期杀伤效果武器，多见于病毒早期感染；

IgG：长期杀伤效果的武器，多在病毒感染晚期出现，长期存在体内，起到长期监控防护的作用。

对于不同部位，球蛋白的分布也不一样，在呼吸道和消化道黏膜表面，分泌型IgA(sIgA)多见，和皮肤一起构成抵御病原微生物的第一防线。另外，有一些是参与过敏反应的，比如IgE。

这些免疫球蛋白的水平在不同的年龄、不同的机体状态是不一样的。我们可以分开查，去定量每一种免疫球蛋白的水平，这样可以知道自己到底少哪方面的球蛋白，这类项目在我们医院称为特定蛋白定量。更普遍的筛查方法是生化里球蛋白的水平，一般低于20g/L，都属于球蛋白偏低，化疗和CAR-T治疗都会让球蛋白偏低，是需要在恢复期定期监测的项目。

图片来源：潘静

目前成熟的CAR-T细胞治疗主要针对B系肿瘤的，比如CD19和CD22，但是，这两种靶标同时也是正常B细胞表面的标志。

在CAR-T治疗恢复期，大量激活的CAR-T细胞凋亡，从身体里消失。但是，人体自身的免疫细胞是有记忆功能的，如果体内再次出现相同的病原体抗原，记忆性T细胞就会激活，刺激针对该种病原体靶标的特异性杀伤T细胞去攻击病原体。这就好比侦查部队，在外界巡查，发现目标后，会立即通知总部，在短时间集齐大量的军队去消灭敌人。

CAR-T细胞也是一样，在恢复期，记忆性T细胞会产生一种携带CAR的记忆性T细胞，以CD19为例，这种记忆性T细胞认识CD19这个靶标，体内一出现CD19这个抗原，记忆性T细胞就会激活去派士兵杀死它。

记忆T细胞（图片来源：科普动漫《工作细胞》）

所以，CAR-T细胞通过记忆性T细胞的协助，也有长期监控肿瘤的作用。不过与此同时，B细胞也遭殃了，所有的成熟B细胞表面都表达CD19，所以在CAR-T存在的情况下，B细胞长出来一个就会被杀一个。体内没有成熟的B细胞了，自然B细胞产生的武器免疫球蛋白也没有了。所以CAR-T治疗后长期监测免疫球蛋白，一个目的是反映CAR-T细胞的作用是否长期存在，第二个目的是看B细胞产生的免疫球蛋白的水平，评估病人出现凶险感染的可能性。

经常有病人家属问我，我孩子没啥事，也需要定期查免疫球蛋白吗？答案是：是的！

免疫球蛋白低，就好比城堡失去了一部分防御机制，特别是机体对抗病毒的防御机制。没有接触病原体的时候，病人不会有任何不舒服；一旦感染，病原体就像攻城的敌人一样，可以长驱直入，感染迅速播散而无法控制。

这就是前言中提到的小朋友，CAR-T治疗后两年，免疫球蛋白没有监测，发现发烧时已几乎为0

（图源：潘静）

我们见过长期免疫球蛋白低下的孩子，在当地感冒后第二天就进ICU的，也有在当地不管怎么控制感染也控制不住感染的，这样白血病虽没复发，感染却成为巨大的风险。所以这就是我们为什么要求病人定期需要监测免疫球蛋白，定期补充丙球的原因——让机体这个城池有一定的防御机制，保证病人的健康。

对于复发难治的B急淋，其实我们医生比较希望看到免疫球蛋白能低一段时间的，因为这样可以侧面反映CAR-T细胞在体内的情况。

2018年美国血液年会（ASH）上就对B细胞持续再生障碍和复发风险相关性得出了结论。CAR-T治疗3-6个月就失去B细胞再生障碍，预示着高复发风险；大多数在9-12个月后失去CAR-T细胞的患者，很少出现复发。我们自己长期随访的病人，也得出了同样的结论：目前CAR-T治疗后不桥接移植的患者，复发的病人都集中在一年以内，绝大多数病人是B细胞功能先恢复后，再出现的复发。对于持续缓解一年以上的病人，绝大多数病人仍然是B细胞再生障碍，最长的病人已经有两年多的时间了。这两群人是有明显的统计学差异的。

所以我经常跟做完CAR-T治疗又不桥接移植的病人说，你们如果要坚持1年，B细胞功能不恢复，免疫球蛋白持续低下，你们复发的概率就小很多。

这个时间其实每一个病人都不一样。我们希望的是1年以后再恢复，这样病人的复发率就小很多。在我这里长期随访的病人中，有一些病人是在1年-1年半恢复的，但也有一些两年以上的病人还是持续B细胞再生障碍。所以这个监测时间需要更长。

目前我们使用的CAR-T是基因工程的产品，所以不管再怎么人源化，对于机体而言，它也属于异物，最终机体会想办法把它排出去，对B细胞的抑制作用也会随着排出而逐渐解除。因此，长期B细胞不恢复的病人，其实也不用太焦虑，平时可以通过特定蛋白水平和球蛋白总数看B细胞恢复的情况，也可以通过大查的时候，看骨髓流式细胞学（残留监测）中的正常B细胞数是否产生来预估恢复的时间。

静注人血丙种球蛋白的成分主要是IgG，也是人体内起重要防御功能的一种球蛋白，所以细心的病人家属会发现补完丙球，再去查特定蛋白的时候，IgG就会升高。但对于IgM和IgA没有帮助。

所以补丙球只能一定程度上降低感染的风险，减少凶险感染的可能。对于平时暴露在环境中的黏膜组织，因为IgA的水平很低（记得我们前面说，IgA主要在这些部位），所以很容易出现感染，对于这样的病人，需要加强呼吸道和消化道的预防。

其实在化疗过程中，病人也会出现免疫球蛋白低，但基本上B细胞在化疗停疗后恢复得比较快，多数人可以在6-9个月左右就恢复正常。而且，化疗病人即使免疫球蛋白低，也不会像CAR-T治疗后的病人那么低，所以并不需要那么勤查。

但是，如果是出现了感染的化疗病人，建议优先查免疫球蛋白，如果过低，要及时补充免疫球蛋白，这样感染会更容易控制。

我这里很多做完CAR-T细胞治疗的孩子都开始上学了。去了学校，学校就要求打疫苗，但是这些孩子什么时候能打疫苗，是看孩子的T、B细胞恢复的情况决定的。B细胞恢复的时间前面已经说过了，T细胞在这类病人里面没有特殊，基本上停药半年后就开始恢复。

在打疫苗前，病人需要查T细胞亚群、NK细胞功能和特定蛋白定量去评估免疫功能是否恢复正常。如果恢复正常，可以先尝试灭活疫苗；没什么不舒服，再开始进行减毒活疫苗接种。