维生素B6相关性癫痫

维生素B₆作为人体基本的营养物质之一，缺乏或代谢障碍会引起一系列相关疾病。维生素B₆包含6种同效维生素：吡哆醇（即通常所说的维生素B₆）、吡哆醛、吡哆胺及其分别经磷酸激酶催化而生成的磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛（PLP）和磷酸吡哆胺。磷酸吡哆醇、磷酸吡哆胺在肝脏需要通过磷酸吡哆醇（胺）氧化酶（PNPO）的作用而生成PLP，仅有PLP可通过中枢神经系统细胞膜，是维生素B₆在体内的唯一活性形式。1940年，首次报道将维生素B₆应用于癫痫的治疗。随后，维生素B₆被广泛应用于各种癫痫及癫痫综合征。维生素B₆相关性癫痫是指癫痫发作不能被抗癫痫药物控制，但可被维生素B₆控制或不同程度改善的一组疾病。主要分为维生素B₆依赖性癫痫和维生素B₆反应性癫痫两大类。前者包括吡哆醇依赖性癫痫（PDE）和PNPO缺乏症；后者包括维生素B₆反应性婴儿痉挛、高磷酸酶症伴智力落后综合征（HPMR）（即Mabry综合征）

和多发先天性畸形-肌张力低下-癫痫（MCAHS）综合征等。

一、维生素B₆依赖性癫痫

维生素B₆依赖性癫痫是指癫痫发作不能被抗癫痫药物控制，但可被维生素B₆控制或改善，并需要终生补充大剂量维生素B₆进行治疗的一组疾病，主要包括PDE和PNPO缺乏症，两均需吡哆醇或PLP终生维持治疗，但在临床和生化特征、致病基因、预后等方面均存在不同。

（一）吡哆醇依赖性癫痫（PDE）

PDE于1954年首次报道，是婴幼儿期起病的难治性癫痫和癫痫性脑病之一。其特征为大剂量吡哆醇治疗有效，而常规抗癫痫药物无效。2006年，第一个致病基因ALDH7A1基因被发现，明确了此病的常染色体隐性遗传特性。至今，全世界共报道200余例ALDH7A1确诊病例，2013年，笔者杨志仙等报道了国内首例ALDH7A1突变导致的PDE患者，目前共确诊国内病例34例，几乎集中了来自全国各地的患者。2016年，第2个致病基因PLPBP基因被确定，之前又称脯氨酸合成酶共转录同系物（PROSC），也是常染色体隐性遗传。目前，国际仅报道了11例PLPBP确诊病例，笔者于2018年确诊了国内第一例。

（二）PNPO缺乏症

PNPO缺乏症于2002年首次报道，特征为新生儿期即出现严重的癫痫性脑病，癫痫发作对抗癫痫药物无反应，吡哆醇治疗有效或有些病例必须PLP才能控制，因此，也曾被称为PLP依赖性癫痫或PLP反应性癫痫。2005年，PNPO缺乏症的致病基因PNPO被确定，明确了其常染色体隐性遗传特性。此病较为罕见，目前全世界报道不超过50例，笔者目前确诊了国内10例病例。

二、维生素B₆反应性癫痫

维生素B₆反应性癫痫于1968年首先提出，指癫痫发作可被维生素B₆单药控制，或在已有抗癫痫药物不能控制发作的基础上，加用维生素B₆后发作控制或有不同程度改善。其包括各种癫痫发作类型及多种癫痫综合征，如维生素B₆反应性婴儿痉挛、Mabry综合征、MCAHS综合征、低磷脂酶症和高脯氨酸血症II型等，其中以婴儿痉挛最多见。

（一）维生素B₆反应性婴儿痉挛

研究发现，10～30%的婴儿痉挛患儿对大剂量维生素B₆的治疗反应良好。在日本和欧洲，大剂量维生素B₆已成为治疗婴儿痉挛的首选药物。

笔者目前诊断了维生素B₆反应性婴儿痉挛20例，90%的患儿在用药1周内发作完全控制。本病的病理机制尚不清楚，所有患儿均未检测到致病性基因突变，未来需要进一步寻找可能的致病基因。

婴儿痉挛一般预后较差，多数患儿会遗留不同程度的智力缺陷和运动发育迟滞，而维生素B₆反应性婴儿痉挛患儿中，半数患儿智力运动发育正常，且B₆治疗的早晚与预后密切相关。因此，推荐对所有婴儿痉挛患儿均应尝试应用大剂量维生素B₆进行治疗：维生素B₆的不良反应较促肾上腺皮质激素（ACTH）或其他抗癫痫药物少；短期内即可评估维生素B₆的疗效，不会延误非维生素B₆反应性婴儿痉挛患儿的后续治疗。

（二）Mabry综合征

高磷酸酶症伴智力落后综合征（hyperphosphatasia mental retardation syndrome，HPMR）于1970年首次报道，自2010年起被广泛称为Mabry综合征，是一种少见的常染色体隐性遗传病。2010年，Mabry综合征的第一个致病基因PIGV被确定；随后，PIGO、PGAP2、PGAP3、PIGW、PIGL等致病基因相继被确定。目前，全世界仅报道30余例基因确诊病例，其中PIGV突变最常见，占半数以上，其次为PIGO突变。笔者于2016年首次报道了国内2例Mabry综合征病例，分别携带PIGV、PIGO复合杂合突变。

Mabry综合征目前尚无明确的治疗方法，对于出现癫痫发作的患者给予抗癫痫药物或吡哆醇进行对症治疗。所有患者均遗留中-重度智力运动发育落后。

（三）多发先天性畸形-肌张力低下-癫痫综合征（MCAHS综合征）

MCAHS综合征与Mabry综合征均为遗传性糖基磷脂酰肌醇锚定缺陷疾病（inherited GPI deficiencies，IGDs）。MCAHS综合征包括一组遗传异质性疾病，第一个致病基因PIGN由于2011年首次报道，遗传方式为常染色体隐性遗传；随后，另外两个致病基因PIGA、PIGT相继被发现，遗传方式分别为X连锁隐性遗传、常染色体隐性遗传。上述3个致病基因均属磷脂酰肌醇多聚糖（PIG）家族基因，根据发现的先后顺序将这3种基因变异导致的MCAHS综合征分别命名为MCAHS I、MCAHS II、MCAHS III。目前，全世界仅报道50余例基因确诊的MCAHS病例。笔者目前确诊了国内10余例病例。

MCAHS综合征目前尚无明确的治疗方法，有难治性癫痫发作的MCAHS综合征患者应尝试使用吡哆醇。与Mabry综合征相比，MCAHS综合征患者的预后更差，多数为难治性癫痫发作，并易出现早期死亡，存活者均遗留中-重度的智力运动发育落后。

三、总结

维生素B₆相关性癫痫是指癫痫发作对抗癫痫药物无反应可通过吡哆醇或PLP单药控制或不同程度改善的一组疾病。其中，PDE由ALDH7A1基因或PLPBP基因突变导致，PNPO缺乏症由PNPO基因突变导致，PDE及PNPO缺乏症均需大剂量维生素B₆终生维持治疗；Mabry综合征及MCAHS综合征在临床表现有很多的相似性，涉及的基因以PIG通路为主，治疗上均可试用维生素B₆。维生素B₆反应性婴儿痉挛可用大剂量维生素B₆控制发作且数年内可停药、不需要终生服用，致病机制及可能的致病基因有待揭示。

注：如有此类患儿，家长可以通过好大夫网站电话咨询（百度中输入关键词：好大夫 杨志仙，应该能找到咨询的窗口）或来北京大学第一医院儿科门诊就诊（现场可给予加号，周四上午来加号更佳）。