2019年4月12日，中国医师协会精神科医师分会（CPA）第十五届年会在陕西西安曲江国际会议中心盛大开幕。

4月12日下午的睡眠医学分会场中，暨南大学附属第一医院潘集阳教授围绕《失眠障碍药物治疗需要注意的问题》展开了探讨。现整理如下：

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ICD-11中，睡眠觉醒障碍从“精神与行为障碍”中的“伴有生理紊乱及躯体因素的行为综合征”章节单列出来，与“精神、行为或神经发育障碍”及“神经系统疾病”并列。失眠障碍是睡眠障碍中最常见的一类，也可能是精神科第二常见的疾病类别。

一、治疗失眠的常用药物

理想的催眠（安眠）药应尽可能满足以下条件：

▲ 迅速入睡；

▲保持正常睡眠结构；

▲无残余效应；

▲不影响记忆功能；

▲无呼吸抑制作用；

▲不与酒精或其他药物相互起作用；

▲无依赖现象；

▲无戒断效应（反跳、戒断综合征）。

其中，无残余效应和不影响记忆功能在现实生活中比较重要，也是美国食品药物监督管理局（FDA）最关注的。

在美国，治疗失眠的常用药物主要包括六大类：1. 苯二氮䓬类受体激动剂催眠药物；2. 非苯二氮䓬类受体激动剂催眠药物；3. 褪黑素受体激动剂催眠药物；4. H1受体阻滞剂催眠药物；5. 食欲素受体拮抗剂；6. 具有镇静作用的抗抑郁药物、非典型抗精神病药物、抗抽搐药物等。

其中，第1、2类最常用，由于靶点不同而进行了区分。第3、4、5类在美国拥有失眠障碍的适应证，但临床应用存在局限性。第6类在国内基层用得最多，但很多并无适应证，临床需注意。

二、催眠药物的受益与风险

FDA批准的催眠类型药物包括：

▲ 苯二氮䓬类：艾司唑仑、三唑仑、夸西泮、替马西泮、氟西泮

▲ 非苯二氮䓬类（首选）：唑吡坦、右佐匹克隆

▲ 选择性褪黑素受体激动剂：雷美替胺

▲ 选择性H1受体拮抗剂：多虑平

其中，非苯二氮䓬类在美国所占比例已达到70%。之所以首选非苯二氮䓬类催眠药物，而逐渐少用苯二氮䓬类药物，原因在于，苯二氮䓬类药物非选择性拮抗GABA-A复合受体，同时具有镇静、肌松和抗痉挛作用，可改变睡眠结构，造成日间困倦、认知和精神运动损害、失眠反弹及戒断综合征，长期大量使用可产生耐受性和依赖性，且风险越来越明显。

反跳性失眠与戒断综合征不同：前者指突然停药后，失眠症状较未用药时更重；而戒断综合征指停药后，失眠症状与之前相仿。此外，苯二氮䓬类药物的耐药性也值得关注，如阿普唑仑用于失眠时的耐受现象即较为常见。事实上，阿普唑仑被美国精神医学学会（APA）推荐用于广泛性焦虑障碍（GAD）的治疗，其助眠效果可想而知：如果很强，势必会影响患者白天的觉醒水平。

目前，苯二氮䓬类安定药物的长期使用可能引发很多问题：

研究一：流行病学研究报告的主要不良后果

▲ 机动车事故：临床医生应警惕此类药物对患者警觉性的损害。基于研究证据，即使患者服药后主观感觉良好，医生也不可掉以轻心。

▲ 跌倒和骨折：在美国养老院曾是大问题，氯硝西泮在此类事件中占三分之二的比例。美国老年精神药理委员会明确指出，65岁以上老年人慎用和禁用苯二氮䓬类药物。

▲ 药物过量：一些患者有意蓄积药物，试图过量服药自杀。此外，服药后喝酒可能造成非常严重的后果。迈克尔 · 杰克逊和惠特妮 · 休斯顿之死可能与药物相互作用有关。

▲ 感染：苯二氮䓬类药物相关感染风险尚未得到临床医生的广泛认可，有待进一步证实。

研究二：服用抗抑郁药患者长期使用苯二氮䓬类药物

抗抑郁药治疗前三个月，鉴于SSRI、SNRI起效较慢，且对游离的焦虑控制效果欠佳，联用苯二氮䓬有助于控制焦虑症状，提高患者的依从性。抗抑郁药逐渐起效后，苯二氮䓬类药物应逐渐减停，但临床中很多医生并未减停。

一项巴西研究显示，服用抗抑郁药患者长期使用苯二氮䓬类药物的情况较严重，大多数长期使用苯二氮患者使用抗抑郁药 + 苯二氮䓬类药物超过24周（71.8%），相关风险因素包括女性、35岁及以上、病程较长、使用SSRI类抗抑郁药和接受精神科医生的处方治疗。因此，联用苯二氮䓬到了一定阶段即应考虑停用。

此外，一线抗抑郁药虽然能够改善患者的焦虑，体现在量表相关条目的改善上，但很多患者仍存在焦虑感；一旦联用苯二氮䓬类药物，焦虑感可迅速得到缓解。事实上，5-HT能药物治疗焦虑失眠与苯二氮䓬类药物治疗焦虑失眠存在差异，在此不详述。

其他研究：镇静助眠药在老年人群中的使用与痴呆风险

使用苯二氮䓬类药物超过3个月可能与认知功能损害有关。主观认知减退（SCD）或主观认知障碍（SCI）指个体主观上自己感觉记忆或认知功能下降或减退，而客观检查没有明显的认知功能障碍的状态，即中老年人自觉记忆减退或记忆障碍而没有明确的原因。在SCD或SCI的基础上继续发展下去，则出现轻度认知功能障碍（MCI），指记忆力或其他认知功能进行性减退，但尚未达到痴呆的诊断标准。随后则是与年龄相关的痴呆；此阶段的有效干预手段有限，故应早期预防。

目前已有相当多的文章，包括具有较高参考意义的台湾地区的研究发现，苯二氮䓬类药物与认知功能下降、阿尔茨海默病痴呆等存在正相关性。因此，临床中针对老年人使用苯二氮䓬类药物应非常警觉，当患者存在SCD或SCI的主观表现时，即应考虑到此类药物对认知的影响。

如何提高苯二氮䓬类药物停药成功率？

苯二氮䓬减药过程中出现的戒断症状和反跳性焦虑是导致减药失败的常见原因。缓慢减药可缓解减药过程中的一些症状，但许多患者在减药期间仍感到十分痛苦，这就突出了加用辅助药物治疗以帮助患者成功停药的意义。

就目前数据而言，褪黑素和卡马西平拥有一定的随机双盲支持证据，但卡马西平虽然出现在指南中，但实际使用可能很少；帕罗西汀、普瑞巴林、丙米嗪、氟马西尼和奥卡西平有一定的实验数据，但并非随机双盲研究；丁螺环酮、曲唑酮和丙戊酸钠的研究提示其不能缓解苯二氮䓬类药物的戒断症状。

三、催眠药物半衰期对临床作用的影响

这一课题非常重要，残留效应即与之有关。半衰期＜6小时的短效药物（如三唑仑、扎来普隆）维持睡眠不充分，患者容易早醒及夜间觉醒；半衰期＞6小时的中长效药物（如艾司唑仑、替马西泮）更易出现残留效应，造成患者次日功能损害。

催眠药物的最佳药动学特征包括：达峰时间≤1小时，药物可快速吸收，快速诱导睡眠；半衰期＞3小时，药物可整夜占据受体，充分维持睡眠；半衰期小于7小时，药物可快速清除，无次日功能损害。目前来看，右佐匹克隆达峰时间≈1小时，半衰期≈6小时，比较符合最佳药动学特征；标准睡眠时间为7个半小时，其中半个小时入睡，6个小时半衰期，1个小时排泄药物，符合睡眠需求。

另外很重要的一点是，催眠药物用量男女有别。FDA已在2013年和2014年发布警告：女性代谢较慢，使用剂量与老年人相当。半衰期为6小时的药物，用于部分白人女性时半衰期可达到11小时。

催眠药物的残留效应对患者影响很大，使用中长效苯二氮䓬类药物可能影响驾驶能力，造成严重的公共卫生问题。Meta分析显示：

▲ 剂量加倍会维持更长时间的血药水平，从而增加驾驶障碍的可能性。

▲ 药物摄入越接近驾驶时间，损伤概率越大。睡前服用佐匹克隆7.5mg，可能会损害早晨的驾驶功能，但不会影响下午的驾驶功能。半夜服用的药物比早睡药物更容易损害早晨驾驶功能。

▲ 长效和中效药物（即＞6小时）睡前服用临床剂量会导致第二天早晨残留血药水平较高。服用固定剂量后，早晨仅唑吡坦（半衰期3-4小时）和扎来普隆（半衰期1小时）没有驾驶障碍。

四、失眠障碍伴焦虑、抑郁症状治疗困境

DSM-5中失眠障碍的诊断关注患者的日间功能，指出失眠患者通常有各种日间功能损害主诉和症状，包括疲劳、精力下降、情绪受扰等；焦虑症状或抑郁症状常见，但通常达不到焦虑性障碍或抑郁障碍的诊断标准；患者通常过度关注缺眠所带来的日间功能损害。国际睡眠障碍分类第三版（ICSD-3）也有类似表述。

使用抗抑郁药物治疗失眠共病焦虑抑郁时，分析显示，所有抗抑郁药针对抑郁的疗效与基线抑郁严重度有关。研究显示，用于汉密尔顿抑郁量表总分25分以上的患者时，抗抑郁药的疗效优于安慰剂；用于总分25分以下的患者时，疗效与安慰剂无显著差异。鉴于失眠患者所伴有的通常是游离的抑郁症状，这一点需引起临床注意。

抗抑郁药长期服用本身即对睡眠有不同程度的影响，而具有镇静作用的抗抑郁药物有残留效应。此外，抗抑郁药物的使用是否增加不安腿综合征/周期性肢体运动障碍的风险，也有待进一步探讨。

针对失眠障碍伴发的焦虑抑郁症状，CBT-I在国外应用较广泛，中成药在国内使用较多。物理治疗正在兴起，但仍有赖于技术的进展。

最后，精准与个体化医疗是失眠治疗成功的保证。（终）