有关骨髓瘤治疗的简要回顾

目 录

前言

什么是骨髓瘤

单克隆球蛋白的产生

流行病学

生理学

骨病

贫血

肾功能损害

其他器官的损害

骨髓瘤的类型

临床症状

分期和预后因素

临床疗效的定义

治疗

系统的抗骨髓瘤治疗

移植

放疗

维持治疗

支持治疗

复发或难治性病例的治疗

不断涌现的新治疗

前言

IFM关于疾病和治疗选择的简要回顾是关于骨髓瘤的一个总体概述，探讨了有关疾病的病理生理学，临床特征及治疗选择，希望这些信息对健康专家和病人同样有所帮助。

什么是骨髓瘤

骨髓瘤是骨髓浆细胞的恶性肿瘤。骨髓瘤和多发性骨髓瘤及浆细胞骨髓瘤是同义词。恶性增殖的浆细胞或骨髓瘤细胞在骨髓中不断累积。骨髓中异常积聚的骨髓瘤细胞可导致以下临床表现：

● 正常的骨髓造血功能遭到破坏，从而导致贫血或白细胞，血小板数量下降。

● 入侵和破坏了骨髓微环境。

● 骨髓瘤细胞产生和释放单克隆蛋白进入血液循环和尿液。

● 由于正常免疫球蛋白水平下降而使正常免疫功能受抑制，导致感染易感性。白细胞数目减少同样可引起感染。

浆细胞瘤是由浆细胞组成的局部肿瘤，可存在于骨髓内（髓内的）或骨髓外（髓外的或软组织）。当存在髓内或髓外的多发的浆细胞瘤时就被称之为多发性骨髓瘤。

骨髓瘤细胞产生单克隆蛋白

骨髓瘤细胞特有的特征就是能够产生和释放单克隆蛋白进入血循环和尿液。骨髓瘤细胞产生单克隆蛋白的数量因人而异。评估骨髓瘤很重要的一点就是要了解骨髓瘤细胞是产生大量，少量还是不分泌蛋白。一旦了解这种蛋白水平和骨髓中骨髓瘤细胞数量之间的关系，就可以了解这一特殊蛋白水平与骨髓瘤瘤负荷之间的关系。单克隆蛋白也叫做M蛋白，骨髓瘤蛋白，副蛋白。

单克隆蛋白是一种免疫球蛋白，或是免疫球蛋白的某一组成部分或片段。骨髓瘤细胞可以发生一种或更多的基因突变，从而导致免疫球蛋白的产生。因此骨髓瘤蛋白具有异常的氨基酸序列或蛋白结构。从而免疫球蛋白的正常抗体功能丧失，分子的三维结构出现异常。

不断产生的异常免疫球蛋白可以导致一系列后果：

● 血液中不断积聚或尿液中分泌的过量的M蛋白可以产生单克隆峰。

● 这种异常的单克隆分子可以彼此粘附，或粘附于其他组织，如血细胞，血管壁和其他的血液成分。可以使血流缓慢，导致高粘滞综合症(下面会进一步讨论)。

● 大约有30%的情况下，尿轻链的产生数量要大于组成完整的免疫球蛋白分子所需的重链数量。多余的轻链被称为本周氏蛋白。游离的本周氏蛋白分子量为22，000道尔顿，可以自由的随尿液排出。

● 异常的单克隆蛋白还有一系列其他的特征包括：

●干扰正常的凝血功能，从而导致出血倾向，或促进血液凝固或静脉炎。

●损害神经系统导致神经病变，或影响血液激素导致代谢功能紊乱。

●游离本周氏蛋白可以彼此粘附，或粘附于其他组织。可以导致:

●淀粉样变性-本周氏轻链呈高度对称，β折叠的方式交联在一起，并且沉积在全身各个组织，例如肾脏，神经和心脏或

●轻链沉积病（LCDD）-轻链以一种更加杂乱无章的方式沉积，但主要是沉积在眼睛和肾脏的小血管。

也有可能这种沉积物既有重链片段也有轻链片段。这叫做单克隆免疫球蛋白沉积病（MIDD）。

需要提醒大家注意的是由于利用自动化学分析仪分析的骨髓瘤病人的血液标本高粘，或受到化学反应的干扰，常规血液检测结果可能非常奇怪。

流行病学

在美国，骨髓瘤的平均发病率约为3-4/100，000，约占各类型肿瘤的1%。美国肿瘤协会估计每年大约有20，000的美国人被诊断为骨髓瘤。目前大约有100，000的美国人在接受骨髓瘤的治疗。美籍非洲人的发病率要高于毕加索人。例如，洛杉矶美籍非洲人的发病率为9.8/100，000，而毕加索人的发病率为4.3/100，000。男女发病比率为3:2。发病率随着年龄的增加而增加。诊断方法的提高以及广大老百姓平均寿命的延长可以解释为什麽近几十年骨髓瘤的发病率不断增长。越来越多的骨髓瘤发病年龄小于55岁，这提示我们在过去60年里环境危险因素的重要性。目前很多研究正在评估骨髓瘤，MGUS和其他相关疾病之间的关联，及患病的易感性。救火员，从事长期暴露于有毒环境职业的人以及肥胖的人患骨髓瘤的风险增加。食用被重金属或化学物质污染的海洋食品也是患骨髓瘤的危险因素。其他医学因素包括免疫功能紊乱，和感染。很多试验正在致力于研究骨髓瘤基因的危险因素。

表格1 骨髓和相关单克隆丙种球蛋白病

系统名称	新名称	定义
MGUS（意义未明的单克隆免疫球蛋白血症）	MGUS（无改变）	存在单克隆细胞 无潜在疾病
骨烟型骨髓瘤或惰性骨髓瘤	无症状性骨髓瘤	比MGUS疾病程度高 但无临床症状或器官损害
骨髓瘤	症状性骨髓瘤	存在单克隆蛋白 存在一项或多项器官损害

C-----高钙血症（>10mg/L）

R-----肾功能损害（肌酐>2mg/L）

A-----贫血(血红蛋白<10g/dL)

B-----骨病(溶骨性病变或骨质疏松)

诊断症状性骨髓瘤需要一项或以上表现

病理生理学

骨髓瘤细胞不受控制的生长可以引起一系列后果，包括骨骼破坏，骨髓造血功能障碍，血容量和血粘滞性增加，正常免疫球蛋白功能受抑制，以及肾功能损害。但是，该疾病仍可以很多年表现为没有任何临床症状，正如MGUS讨论中所说明的。在出现临床症状的阶段，最常见的表现为骨痛。

在诊断时血浆和/或尿中M蛋白已经明显升高了。骨髓瘤的病理生理学特征在表格2中进行了总结。

骨病

自从1844年第一次认识骨髓瘤以来，异常M蛋白的存在就和骨破坏联系在了一起。直到最近才弄清楚具体的发病机制。第一条线索就是在骨破坏的局部同时存在骨髓瘤细胞和异常增多的破骨细胞。从观察到骨髓瘤细胞能够产生破骨细胞刺激因子（OAFS）到进一步分辨出局部细胞活素例如IL-1β，IL-6，TNF-α及-β；化学因子例如MIP-1α；细胞-细胞粘附因子包括avβ3黏合素分子，以上均能够增加破骨细胞数量和活性，骨病的发病机制被逐渐揭开。最近，人们发现了一种被叫做RANK配体（RANKL）的物质，它是破骨细胞活性的重要调节因子。目前有研究在评估特异性RANKL抑制剂的临床疗效，它们被命名为RANK.Fc和OPG，已经被批准用于实验室研究和早期临床试验。

一个全新的发现是由Little Rock group 观察到的溶骨性病变与局部产生的一种叫做DKK-1蛋白有关。这将是另一新的靶向治疗的靶点。

除了破骨细胞被激活以外，骨髓瘤骨病另一特征为成骨细胞受到抑制，后者对新骨的生成和骨重建尤其重要作用。破骨细胞和成骨细胞相互平衡才能有正常的骨重建和修复。关于骨髓瘤这一平衡被打破的机制正在进行研究。HMG-CoA还原酶抑制剂可以增加成骨细胞活性，促进骨重建是一个重要的新发现。此外，万珂也表现出了促进骨重建的作用，同时它还是一种抗骨髓瘤药物。有关这些药物在治疗骨髓瘤中的作用正在进一步研究。

贫血

贫血是骨髓瘤的特征性表现。尽管骨髓红系造血前体细胞受到排挤毫无疑问是引起贫血的原因，但骨髓微环境中的细胞活素和粘附分子特异性地抑制红细胞的生成，是一种更实用的解释。

表格2 病理生理学架构

骨骼改变 l 独立的或多发的溶骨性破坏 l 弥漫的骨质疏松 骨破坏相关表现 l 血钙升高 l 高尿钙（尿中钙升高） l 骨折 l 身高缩小（脊椎压缩） 髓外骨髓瘤（少见） l 累及软组织，主要在头顶部；也见于肝、肾或其它组织 外周血 l 贫血 l 异常凝血 l 白细胞减少 l 血小板减少 l 浆细胞白血病 l 循环单克隆B淋巴细胞（骨髓瘤前体细胞） 血浆蛋白改变 l 高蛋白血症（蛋白升高） l 血量超常 l 单克隆免疫球蛋白（IgG、IgD、IgA、IgM、IgE或单一轻链） l 隔离间隙缩小（低血钠） l 血ß2微球蛋白升高 l 血蛋白下降 l 血IL-b和CRP升高 肾功能异常 l 蛋白尿 l 肾小管功能障碍 l 淀粉样变性和肾功能损害

TNF-α已被证实可以抑制EPO的生成。然而，活跃的骨髓瘤由于各种因素复杂的相互作用，不仅仅导致贫血，还可以导致中性粒细胞减少，有时导致血小板升高或减少。白介素-6（IL-6）是引起血小板升高的主要因素。嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞和单核细胞也可以升高。成功的治疗骨髓瘤和应用EPO可以改善贫血症状。

肾功能损害

肾功能损害是骨髓瘤病人常见的并发症。然而，这并不意味着每个病人都有肾损害。有些病人，骨髓瘤蛋白，尤其是本周氏轻链可以导致肾功能损害，具体发病机制包括由于大量轻链沉淀导致肾小管损害，骨髓瘤蛋白沉积导致的淀粉样变性，以及由于选择性的肾小管损害导致的Fanconi综合征。Fanconi综合征是一种选择性的肾小管损害，有大量氨基酸和磷酸盐泄露至尿中，进一步引起代谢性骨病。

其它引起多发性骨髓瘤肾功能损害的重要因素还包括血钙和尿酸水平升高，感染，以及一些药物，例如肾毒性抗生素，非甾体类类药物（NSAIDS）及诊断研究所用的造影剂。一项重要的新发现就是MRI检查所用的对照药物Gadolinium具有潜在毒性。有肾功能问题病人应同他们的医师进行讨论。了解潜在的肾功能损害和保持足够的液体摄入量对骨髓瘤病人避免各种有害因素的影响至关重要。

其他器官损害

骨髓瘤细胞可以在骨髓或很多组织部位积聚，从而导致一系列并发症。

● 神经系统损害-骨髓瘤病人神经组织由于骨髓瘤蛋白抗神经系统的一种直接抗体作用或淀粉样纤维沉积而导致功能受损。上诉因素可导致周围神经病变，要注意与其他原因导致的神经病变进行区别，例如糖尿病。由于骨髓瘤病人感染的易感性，神经组织的病毒感染十分普遍，尤其是水痘带状疱疹和Bell′s脑瘫。

● 浆细胞瘤-无论是骨骼还是软组织，浆细胞瘤都可以造成神经，脊髓甚至脑组织的压迫和移位。这种压迫是一种医学上的急症，需要立即应用大剂量类固醇治疗，放疗或神经外科手术。

● 感染-感染的易感性是除骨病以外骨髓瘤病人最重要的特征。感染易感性的具体机制尚不完全清楚。骨髓瘤存在的活跃的骨髓瘤细胞可以导致正常的免疫功能受损，包括正常的抗体的产生，受损的T淋巴细胞功能，激活但是异常的单核细胞和巨噬细胞功能。一些研究发现，激活的巨噬细胞释放的一种因子可以增强骨髓瘤的活性，抑制正常免疫球蛋白的产生以及T淋巴细胞功能。

骨髓瘤病人易于感染病毒和细菌，如肺炎球菌。然而，由于粒细胞缺乏，高剂量化疗的影响以及局部置入导管，骨髓瘤病人在治疗过程中可以发生任何一种细菌，真菌和机会性感染。

骨髓瘤的类型

单克隆蛋白的类型引人而异。最常见的类型是IgG，最少见的类型是IgE。表格3显示了不同类型的骨髓瘤所占的比例。每种类型疾病表现都有轻微的不同。例如，IgA型骨髓瘤多见骨髓外侵润（髓外骨髓瘤），而IgD型骨髓瘤更多见浆细胞白血病和肾功能损害。

表格3 单克隆蛋白类型(%)

1. 血浆 IgG IgA IgD IgE	% 52 21 2 <0.01	总计 75%
2．尿（本周蛋白或单轻链）κ或λ型		11%
3．2种以上单克隆成分 单纯重链 无单克隆副蛋白质	<1% <1% <1%	2%
4. IgM(与MGUS相关的少见的骨髓瘤)		12%
		100%

临床症状

大约70%的病人会出现不同程度的疼痛，通常发生于后背和肋骨。突然发生的严重的疼痛往往是骨折或脊髓受压的信号。体重减轻比较少见。

中性粒细胞减少和低丙种球蛋白血症增加了感染的可能性。尽管肺炎链球菌肺炎是目前骨髓瘤病人最常见的感染，但其他细菌例如链球菌和葡萄球菌现在也较常见，嗜血杆菌感染和疱疹病毒感染也可以发生。

大约有30%的病人在诊断时存在高钙血症，可以引起疲倦，口渴及恶心。钙盐沉积可以导致肾功能恶化。值得一提的是，近几年新诊断的骨髓瘤病人高钙血症的发生率已经降至10-15%，可能与诊断提前有关。高粘滞血症，与高骨髓瘤蛋白水平有关，可以引起一系列症状，例如靑肿，鼻出血，视物模糊，头疼，消化道出血，嗜睡以及一系列缺血性神经系统症状。大约不到10%的骨髓瘤病人可以发生高粘滞综合症。大约50%的巨球蛋白血症患者可发生高粘滞综合症。血小板减少以及单克隆蛋白影响凝血因子功能和血小板，均可以进一步加重出血。

神经系统受累因部位不同而有不同症状。较常见的是脊髓受压，脑膜炎和腕管综合症。前两者与浆细胞肿瘤形成或侵润有关，腕管综合症则与淀粉样物质沉积有关。

分期和预后因素

骨髓瘤病人的预后是由具体病人体内骨髓瘤细胞的数量和特性所决定的。这些特性包括骨髓瘤细胞的增殖速度，单克隆蛋白产生的速度，以及是否分泌一些细胞活素和化学物质损害其他的组织，器官，或机体功能。1975年，Durie/Salmon分期标准发布（见表格4）。Durie/Salmon分期标准得到了全世界的广泛应用。然而，很多工作组推荐更精确，更简单的新的分期和预后标准。2005年，IMF由国际骨髓瘤工作组（IMWG）赞助发布了新的分期标准。临床和实验室数据来自10，750例初治的症状性骨髓瘤病人，他们来自17各国家，分布在北美洲，欧洲和亚洲。血浆β2微球蛋白，血浆白蛋白，血小板数，血肌酐和年龄成为重要的预后因素。

综合血浆β2微球蛋白和血浆白蛋白提出了最简单，最有有力的三期分类方法。新的国际分期标准（ISS）是经过充分验证的，见表格5。ISS是一种简便的分期方法，已经得到了广泛的应用。

根据FISH，骨髓细胞遗传学诊断以及β2微球蛋白，乳酸脱氢酶（LDH），白蛋白可以将骨髓瘤进一步分为遗传高危组和标危组。这一分类方法对治疗有重要指导意义。高危组病人是指有以下情况者：t(4;14)，t(14,16)，t(14,20)，17p^-，13号染色体缺失或超二倍体。血浆LDH升高（＞正常上限2倍）或β2微球蛋白升高（＞5.5mg/l）也被认为是高风险的指标。该分类标准确定有25%的高遗传风险的骨髓瘤病人在常规治疗后疾病早期出现进展。

表4 Durie和Salmon分期系统

分期	标准	瘤细胞块(全身的瘤细胞数)
I期	达到下列所有标准: 血红蛋白值<1Og/dl 血清钙值正常或<10.5mg/dl 骨X线:正常骨结构（0度) 或只有孤立性骨浆细胞瘤 低M-成份产生率: IgG值<5g/dl IgA值<3g/dl 尿电泳单克隆性轻链<4g/24小时	6，000亿
II期	既不符合I期，也不符合III期	6，000-12，000亿
III期	达到一项或几项下列标准: 血红蛋白值<8g/dl 血清钙值>12mg/dl 高度溶骨性病变（3度) 高M-成份产生率 IgG值>7g/dl IgA值>5g/dl 本周氏蛋白> 12g/24小时	>12，000亿
亚类	A:肾功能相对正常(血清肌肌酐值<2.0mg/dl) B:肾功能异常(血清肌肌酐值 ≥2.0mg/dl) 举例: I期A(低瘤块伴肾功能正常) III期B(高瘤块伴肾功能异常)

表格5 国际分期标准（ISS）

分期	标准
I	血浆ß2微球蛋白‹3.5mg/l 血白蛋白≥3.5g/dl
II	既不符合I,也不符合III
II	血浆ß2微球蛋白≥5.5mg/l

临床反应的定义

新的国际骨髓瘤工作组统一的疗效标准见表格7. M成分的改善必须同时伴有临床症状的改善（骨痛减轻，红细胞数升高等）。如果有残留病灶存在，剩余耐药骨髓瘤细胞的特性决定了预后。耐药骨髓瘤细胞的百分比由治疗前肿瘤负荷或分期决定。直到没有任何骨髓瘤存在的迹象或虽有可测量的残留病变，但疾病进入了平台期，病人才从高风险进入了低风险状态。要求到达平台期的时间是不同的，从3-6个月（起效快）到12-18个月（起效慢）。

随着治疗的进展，尽可能准确的评价治疗疗效就变得越来越重要。除了要考虑疗效的大小，用PR（改善≥50%）或VGPR（≥90%）来表示，还必须考虑起效的时间或持续的时间。两个重要的参数是：

● TTP-疾病进展时间：从开始治疗到发生复发。

● PFS-无疾病进展生存期：病人持续缓解的生存期长短。

﹡缓解通常指缓解（至少PR即改善≥50%）至少持续6个月。

治疗

回顾

自从1962年发现马法兰以来，各种各样的联合化疗方案被使用，并且希望通过高剂量化疗联合骨髓移植（BMT）或外周干细胞移植（PSCT）来提高疗效。在标准的BMT或PSCT中，移植就是用正常骨髓干细胞来挽救体内被高剂量化疗（通常是马法兰）摧毁的干细胞。目前关于骨髓瘤的最佳治疗还没有达成共识。然而，下面内容可以提供一些帮助。

排除MGUS或无症状性骨髓瘤

最重要和首先要解决的问题就是是否需要进行治疗。MGUS和无症状性骨髓瘤病人只需要密切观察，而不需要治疗。目前还没有哪一种治疗能够增强早期骨髓瘤病人的免疫调节，减少疾病进展的可能性。然而，目前很多试验正在研究早期治疗是否有所帮助。双磷酸盐可用于早期骨病的治疗。EPO可用于单纯贫血的病人。

如果症状性骨髓瘤疾病出现进展，表现为M成分升高和/或已经出现或即将出现临床问题或CRAB症状（表格1），推荐进行特效的抗骨髓瘤治疗。出现由骨髓瘤或骨髓瘤蛋白引起的骨质破坏（溶骨性病变或骨质疏松），肾功能损害，进行性血细胞数下降（例如贫血，粒细胞缺乏），血钙水平升高，神经损害，或其他显著的器官或组织损坏就必须进行治疗。以上这些需要进行治疗的表现可以归纳为CRAB:高血钙；肾功能损害；贫血；或骨病。所有治疗的目的都是解决临床问题和更好的控制疾病。治疗方案归纳见表格6，最常见的化疗药物见表格8。

表格6骨髓瘤治疗方法

1. 化疗 2. 高剂量化疗联合移植 3. 放疗 4. 维持治疗 5. 支持治疗 EPo 止痛 双磷酸盐 生长因子 抗生素 支架/围腰胸衣 运动 急症治疗（例如透析，血浆置换，手术，放疗） 6. 耐药或复发的治疗 7. 新治疗 l 反应停和雷那利度胺 l 万珂（蛋白酶体抑制剂）和第二代蛋白酶体抑制剂（临床试验中） l Doxil l 三氧化二砷和ZIO-101（临床试验） l 非清髓移植 l 热休克蛋白-90抑制剂（临床试验） l IL-b和VEGF耙白治疗药物（临床实验） l 组蛋白去乙酰化酶抑制剂（临床实验）

表格7国际骨髓瘤工作组统一的疗效标准

表格8 最常用的化疗药物

药名	其它治疗名	评价
马法兰 （M）	左旋溶肉瘤素 （口服或静脉注射）	最好的单药治疗药物
环磷酰胺 （C或CY）	环磷酰胺 （口服或静脉注射）	与M疗效相似，单GI和GV毒性大，对骨髓干细胞损伤小
BCNV （P）	双氧乙基亚硝胺 （静脉）	与M和C相似，单疗效更弱，尤其是骨髓
强的松 （P）	强的松龙 （通常口服）	与M、C、B联合疗效好，不产生骨髓抑制
长春新碱 (V或O)	硫酸长春新碱 （静脉注射）	作用温和，常用于联合治疗 （VAD、ABCM、VMCP-VBAP）
地塞米松 （D）	地塞米松 (口服或静脉注射)	与强的松相似，但作用更强，副作用大
白消安 （B或BV）	马利兰 （口服或静脉注射）	与M或C相似，通常作为高剂量治疗联合移植的一部分
VP-16	足叶乙碱	作用较温和，单用或联合治疗
万珂 （B，V或P）	万珂 （静脉）	单药或联合治疗
反应停 （T）	反应停 （口服）	推荐与地塞米松联合使用或用于其它联合治疗
雷那利度胺 （R或L）	雷那利度胺 （口服）	推荐与地塞米松联合或用于其它治疗

表格9

MP	初始的标准治疗方案
CP	MP替代治疗
VBMCP(M2)	东欧常用的联合化疗 与MP相比可以有效提高疗效和生存率
VMCP/VBAP	SWOG创立的联合方案，美国西部常用 与M2相比毒性增加，疗效增加不大
ABCM	欧洲常用的联合方案，尤其是英国 与MP相比没有什么优势
VAD	常作为MP替代治疗，尤其对： 侵袭性骨髓瘤 不损害肾功能 高剂量化疗联合移植
D或MD或CD	单用D或联合M或C可作为VAD替代治疗 可避免4天静脉输液
TD	（反应停/地塞米松）越来越流行的一线治疗方案 尤其是拟行SCT的患者
MPT	（MP加反应停）增加MP疗效
VMP	（MP+万珂）推荐为一线治疗
RD或Rd	越来越流行的一线治疗方案，尤其适合执行SCT的患者 D=足量的地塞米松；d=低剂量地塞米松，每周一天
MPR	（MP+Rev）增加MP疗效
BD或VD	（万珂/Dex）推荐为一线治疗

1系统的骨髓瘤治疗

前言

自从1962年发现马法兰，第一个治疗骨髓瘤的方案产生了。尽管目前这种单纯口服马法兰和强的松的治疗方法仍然很有效，但很多因素影响了该方案的选择。

● 马法兰可以损害正常的骨髓造血干细胞，因此拟行干细胞采集的病人尽量避免使用。

●因为年龄（>70岁）已经不是干细胞采集和移植的绝对禁忌，每个具体的病人要结合具体情况评估干细胞移植的可行性。

不能进行干细胞移植病人推荐的标准剂量的化疗方案

随着新药反应停，万柯和雷那利度胺的出现，治疗方案发生了很大变化。尽管马法兰/强的松方案（MP）仍然是老年患者的选择，但是对于不适合做移植的病人有两种新的联合方案要优于MP（表格9）：马法兰/强的松/反应停（MPT）和万柯/马法兰/强的松（VMP）。除此之外，反应停联合地塞米松和雷那利度胺低剂量地塞米松也是非移植患者的选择。

马法兰/强的松/反应停(MPT)-3个随机临床试验对MP和MPT进行了比较。结果都显示MPT缓解率更高，缓解时间更长，无疾病进展时间（PFS）更长。

万柯（VELCADE）/马法兰/强的松（VMP）-最近一项大型随机实验（VISTA实验）包括682例病人，中位年龄为71岁，结果显示VMP疗效优于MP。VMP在缓解率，缓解时间，及总生存时间上均具有优势。最需要注意的是有13%应用VMP化疗的病人会出现严重的（3-4级）周围神经病变。尽管大多数神经病变可以得到减轻，但这还是值得大家注意的。

反应停/地塞米松（Thal/Dex）和雷那利度胺/低剂量地塞米松（RevloDex）-在美国，反应停/地塞米松是新诊断骨髓瘤病人最常用的方案。它现在已经取代了VAD和MP。比较反应停/地塞米松和地塞米松两个方案，前者具有明显优势，但是发生深静脉血栓(DVT)的风险也有所增加：反应停/地塞米松组为17%，而单用地塞米松组为3%。

随着反应停/地塞米松被推荐用于复发病例和正在进行的令人期待的有关一线治疗方案的实验，反应停/地塞米松联合方案成为另一诱导治疗的选择。重要的ECOG实验对雷那利度胺联合低剂量地塞米松（每周一次）与雷那利度胺联合常规剂量地塞米松（4天一次）进行了比较并取得了很好的结果。因此雷那利度胺联合低剂量地塞米松成为诱导治疗又一选择。唯一需要慎用的是希望将来可以进行干细胞采集的病人。Mayo工作组指出有一小部分干细胞产量很低的病人在应用RevloDex方案诱导治疗后单用Neupogen生长因子很难采集到足够的干细胞用于移植。

不适合移植病人的推荐初始治疗

Ⅲ期临床试验结果强力推荐MPT和VMP作为选择。还需要进一步随访来评估MPT和VMP的长期疗效。初步数据显示VMP可以克服异常染色体这一不良预后因素的影响。DVT高风险是MPT值得关注的问题，但VMP并不存在这一问题。MPT可以完全口服治疗，而VMP需要静脉注射万珂。MPT和VMP都有发生周围神经病变的风险。VMP引起的周围神经病性疼痛值得关注。

可以根据临床情况选择单用MP或反应停/地塞米松或雷那利度胺/低剂量地塞米松。

计划采集干细胞

近20年一线或诱导治疗方案发生了很大的变化。

VAD化疗方案-早在1984年提出的VAD方案作为诱导治疗已经替代MP和CP。主要是由于该方案在取得疗效的同时不损害正常骨髓造血干细胞。相反，显著不良反应包括感染和血液凝固问题。高剂量地塞米松，VAD方案的一部分，对于早期进展性疾病或肾功能损害等需要尽快控制病情，以解决紧急医学问题的病人时有所帮助的。出现这类问题时简单的选择就是单用地塞米松。它可以显著改善临床情况，同时不会减少血细胞数，不需要静脉置入导管进行为期4天的输液。反应停/地塞米松，雷那利度胺/地塞米松，万柯联合或不联合地塞米松与VAD相比都可以取得更好的疗效。显然，有很多方案可以替代VAD，但是哪一种是最佳方案还需要探讨。

反应停/地塞米松（Thal/Dex）-因为Thal/Dex成功的治疗复发病例，很多工作组推荐反应停作为一线治疗。Mayo Clinic study联合脉冲式地塞米松和反应停治疗有效率为64%。随后来自ECOG的Ⅲ期临床试验对反应停联合地塞米松和单用地塞米松进行了比较，前者有效率为68%，后者为46%。由于68%的有效率与VAD方案相当，而VAD存在上述不良反应，反应停/地塞米松联合治疗很快成为主要的一线治疗方案。很多研究正在进行。MM003试验包括470例新诊断的骨髓瘤接受Thal/Dex或单用地塞米松治疗，联合治疗明显延长了疾病进展时间，提高了有效率。联合治疗DVT发生率为17%，但用地塞米松为3%。很多问题尚未解决，包括反应停的剂量，地塞米松的剂量，进度表，以及伴随的支持治疗，例如预防性抗凝治疗。目前，推荐反应停每天口服200mg，尽管低剂量例如50-100mg可以取得同样疗效，毒性反应更低。因此，反应停/地塞米松被强力推荐为一线治疗方案。

VELCADE-2008年6月万柯被推荐用于一线治疗。尽管万柯单药非常有效，但还是希望它能主要用于联合治疗。现在有一系列万柯联合方案可供选择:

● 万柯/反应停/地塞米松（VTD）-Cavo等在一项包括256例病人的随机试验中对反应停/地塞米松和VTD进行了比较。经过3周期（21天一周期）治疗后，VTD的完全缓解率（CR）加VGPR率明显高于反应停/地塞米松（60%：27%）。

● 万柯/地塞米松：VAD-很多研究显示万柯/地塞米松作为早期治疗总有效率（ORR）为70%-90%。最近一项试验报告，Harousseau等对万柯/地塞米松和VAD最为移植前诱导治疗进行了比较。CR+VGPR为:移植前，万柯/地塞米松为47%，VAD为19%；自体干细胞移植后，万柯/地塞米松为62%，VAD为42%，均有显著性差异。

● 其他万柯联合方案-目前正在对大量万柯联合方案进行评估。很多Ⅱ-Ⅲ期临床试验得出了有前途的结论，包括：VCD（万柯/环磷酰胺/地塞米松）；VDoxil±Dex；VRd（万柯/RevloDex）；VCRd（万柯/环磷酰胺/ RevloDex）。还需要时间来观察那种联合方案疗效最好，耐受性最好。

雷那利度胺联合方案用于移植前治疗-大体上，计划进行干细胞采集和移植的病人可以选择REV/Dex作为诱导治疗，尽管到目前为止还没有试验显示其优越性。诱导治疗效果显著，与万柯联合方案相当。干细胞采集需要生长因子加环磷酰胺或plerixafer（Mozobil）与单用生长因子（Neupogen）。还需要进一步研究雷那利度胺用于移植前治疗的作用。

移植病人推荐的诱导方案-Ⅲ期随机试验推荐的方案包括；

● 反应停/地塞米松（TD）

● 万柯/地塞米松（VD）

● 万柯/反应停/地塞米松（VTD）

● 雷那利度胺/低剂量地塞米松（RevloDex）

所有4个方案均可以迅速起效，并取得很好的疗效。TD和Rd只需要口服；VTD和VD需要静脉注射万柯。TD和Rd发生DVT的风险增加，需要阿司匹林或其他抗凝治疗。万柯方案更容易发生周围神经病变。

根据每一个病人选择最佳的治疗方案是我们面临的挑战。我们必须考虑治疗早期的风险，有效率，和缓解时间长短，DVT和周围神经病的风险，方便性及费用。如果存在基因的高风险特征和/或肾功能损害我们更倾向于万柯联合方案。

表格10 监测疗效的实验室检查

血化验	常见的血细胞数
	化学小组
	肝功能监测
	骨髓瘤蛋白检测（血浆蛋白电泳加免疫固定电泳）
	血浆游离轻链
	血浆ß2微球蛋白
	CRP
	外周血标记指数
	血浆EPo水平
尿	尿常规分析
	24小时尿测定蛋白总量，电泳和免疫固定电泳
	如果血肌酐升高，测定24小时尿肌酐清除率
骨评价	骨骼X线检查
	特殊情况下MRI/CT扫描
	如果疾病状态不明确，全身PET/FDG扫描
	测定基础骨密度，以评价双磷酸盐效果
骨髓	诊断性穿刺和活检，定期监测
	评价预后的特殊检查，查找多发核型和FISH异常
其它检查	淀粉样变性
	神经病变
	肾或感染并发症

2移植

高剂量化疗联合自体干细胞移植

● 自体干细胞移植的作用已经进行了充分地评价。

● HDT联合自体干细胞移植可以提高骨髓瘤病人的有效率和生存期。然而，这一治疗方法仍然不能治愈疾病：不幸地是大于90%的病人出现复发。

● HDT作为一线治疗完全缓解率为 24%-75%。

● HDT作为一线治疗部分缓解率为75%-90%。

● HDT平均总生存时间为4-5年。

● 发病率和死亡率-随着目前生长因子，抗生素和其他支持治疗的发展，HDT相关死亡率很低:＜5%。大多数治疗中心单用马法兰（剂量为200mg/m2）作为预处理方案。因为全身放疗(TBI)可以增加毒性，没有明确的改善生存期的作用，很少有治疗中心推荐TBI作为预处理方案。

● 针对提高生活质量和经济费用方面对HDT和常规剂量化疗进行了比较。Nordic骨髓瘤研究显示HDT可以提高生活质量，延长生存期（平均生存期为62个月:44个月），但增加了费用。

目前推荐

HDT联合自体干细胞移植强力推荐作为新诊断的症状性骨髓瘤病人的一线治疗方案。

a. 标准方案为马法兰200mg/m2。全身放疗不作为推荐。

b. 不推荐进行干细胞净化，因为会增加费用支出而不会有额外的临床受益。

c. 目前推荐外周血干细胞替代骨髓，因为前者易于采集和植入。

d. 移植前方案如前述。

e. 很多新的联合治疗方案已经推荐为移植前方案。

表格11 高剂量治疗

类型	优点	缺点
单次自体移植	l 50%缓解率 l 总生存率至少与标准化疗相当，对血浆高ß2微球蛋白的病人疗效更好 l 能够达到真正缓解或长期治愈的治疗 l 新的预处理方案能够获得真正的完全缓解	l 与标准化疗复发模式相似 l 毒性更高，价格昂贵 l 病人是否能真正从移植获益还不确定 l 仍需要维持治疗
双次自体移植	l 2002年法国更新的结果显示没有达到CR或VGPR的病人可以提高生存率 l 序贯移植可以取得更好的疗效	l 与单次移植相比，双次移植作用尚不明确 l 与单次移植相比毒性更高，价格更高 l 第一次移植后如果达到CR或VGPR，不会提高生存率
传统的异基因移植	l 骨髓或干细胞不含有骨髓瘤细胞 l 移植物抗骨髓瘤作用可以延长缓解期	l 及时全相合，早期并发症甚至死亡率仍很高（25-30%） l 发生不可预测并发症的风险 l 年龄限制：<55 l 与自体移植相比毒性更高，更昂贵
小异基因移植	l 毒性小 l 预处理方案更容易耐受 l 导致抗骨髓瘤免疫移植	l 无特定的抗骨髓瘤化疗方案 l 仍然存在移植物抗宿主病 l 充分受益尚不明确 l 早期死亡率大约17%
双细胞移植	l 移植细胞中不含有骨髓瘤 l 较异基因移植风险小的多	l 没有移植物抗骨髓瘤作用 l 双细胞年龄<55

在初次复发时进行自体干细胞移植的作用

在自体移植决策过程中还需要了解等到复发时再进行移植的效果如何。法国两个随机试验显示等到复发时进行移植并不会缩短总生存时间。生活质量也是要考虑的重要因素。一方面，如果移植不作为第一位考虑的治疗，那么需要进行其他的治疗，包括维持治疗，伴有相应的毒性和不良反应。另一方面，延迟移植，对某些病人来说是一种更好的个人选择。

采集和储存干细胞以备后用

如果不立即进行移植，很多治疗中心并不情愿采集干细胞。这是由于受到采集和储存干细胞费用/使用，以及很多其他因素的限制。尽管如此，很多病人尽管并不打算立即进行高剂量治疗，他们还是希望能够采集他们的干细胞。

目前推荐

a. 采集干细胞以备后用要根据病人具体情况而定。

b. 储存干细胞以备今后使用是有医学和科学根据的。

c. 延迟移植是一种可行的方案。二次移植是一种可行方案，尤其是第一次缓解时间大于2年的病人。

双次移植或序贯移植的作用

● 目前双次移植和单次移植相比优势尚不明确。

● 双次移植的效果是很好的（Arkansas 大学进行的Total Threapy Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ）。平均总生存期为68个月，某些分支的小组生存期更长。Total Threapy Ⅲ 联合使用万柯，可以使起效更快，并提高有效率，尽管病人有某些危险因素存在，包括高龄，高LDH，异常染色体。

● 最近的对比试验，包括法国随机试验，显示可使一部分病人，尤其是未达到完全缓解(CR)的病人受益。

目前推荐

a. 目前，计划的序贯移植仍然是一种临床试验选择，应该在研究中心进行。

b. 第二次移植对第一次移植疗效较好，复发在2年后发生的病人是有益的和可行的。

c. 如果允许，强烈推荐保留和储存干细胞以用于第二次移植。

异基因移植的作用

● 有关异基因移植的疗效已经进行了充分的评价。

● 尽管最近20年医学有了很大进步，异基因移植，即使完全相合，用于治疗骨髓瘤仍然是一种高风险的过程。早期治疗相关的发病率和死亡率仍然很高。即使在临床经验最丰富的治疗中心，危险分层最好的病人，早期死亡率最少为15-20%。在其他中心经常报道20-30%或更高的死亡率。骨髓瘤病人肺部并发症通常是最危急的。

● 异基因移植的优势在于移植物中不含有骨髓瘤细胞和具有移植物抗骨髓瘤作用。但是，尽管有这些优势，长期治愈还是很少的。经过长期随访，每年复发率大约在7%左右。移植物抗宿主病仍然是未解决的问题，需要治疗并降低了生活质量。

● 通过注射供者的淋巴细胞可以增强移植物抗骨髓瘤作用。

● 目前异基因非清髓性或小移植治疗骨髓瘤很受关注。目的是利用其移植物抗骨髓瘤效应，同时降低完全异基因移植的毒性反应。然而，尽管可以取得抗骨髓瘤作用，但仍然有急性（45%）和慢性（55%）移植物抗宿主病的高风险存在。

目前推荐

a. 传统的全相合异基因移植很少推荐为首要的治疗方法，因为风险太高。

b. “小”异基因移植是很有前途的治疗方法，它还需要在临床试验中进一步做出评价。

c. 同卵双胞胎或同源的移植较为安全，可以取得很好的疗效，如果有同卵双胞胎提供骨髓，可以推荐该治疗方案。

3.放疗

放疗是一种重要的治疗骨髓瘤的方法

如果病人局部出现严重问题，例如骨破坏，严重疼痛，和/或脊髓或神经压迫，局部放疗可以取得很好的疗效。主要不良反应是放疗可以永久的损害治疗部位的骨髓干细胞。尽量避免覆盖大量正常骨髓的大范围的放疗。通常治疗主要是依靠系统化疗全面控制疾病，特殊部位可以采取局部放疗。

全身放疗

全身或持续放疗可作为高剂量治疗联合移植或复发难治骨髓瘤整体治疗方案的一部分。尽管过去作为移植前的预处理方案，但近期研究发现它并不能提高疗效，相反却增加了毒性。因此，TBI不再推荐为预处理方案。难治性病人，持续半身放疗可以暂时控制疾病。但很难长时间维持，尤其是那些侵袭性，活跃的骨髓瘤。大范围的放疗还可以摧毁正常骨髓。

4.维持治疗

干扰素-在过去15年，很多研究者证实了干扰素的疗效，这是一种配合标准或高剂量治疗可以延长缓解期的药物。同时也有相反的结论出现，但还是证实可以轻微延长缓解期。大多数研究者认为，干扰素在治疗骨髓瘤中的作用虽小，但还是明确的。

强的松-很难找到一种治疗方法能够延长骨髓瘤的缓解期和生存期，而不降低生活质量，例如干扰素。然而，新研究证实了早在1980s发现的强的松是一种有效的维持治疗药物，优于干扰素。强的松每周治疗3次（开始剂量50mg）毒性可以耐受，可以同时延长缓解期和生存期。特殊的好处是病人应用多年强的松治疗不会产生耐药。然而，我们要警惕长期使用的副作用，通常需要逐渐减量。

免疫调节药物（IMiDs）-正在统计有关数据评价反应停在维持治疗中的作用。早期结果令人鼓舞。但用反应停或联合使用激素是有益的。周围神经病变是长期使用反应停的主要问题。

雷那利度胺-评价MPR治疗后应用雷那利度胺作为维持治疗的试验正在进行。

5.支持治疗

EPO-EPO是一种自然分泌的激素，现在通过基因工程计术可以合成。EPO可以提高长期贫血病人的血红蛋白水平。EPO注射（每周40，000单位）可以明显提高血红蛋白水平和改善一般状况。对于长期贫血的病人强力推荐使用。然而，在新的严格治疗指南中，EPO只能用于正在积极治疗的骨髓瘤病人。只有取得显著疗效的病人才能继续使用EPO。新的FDA指南中，病人使用EPO必须签署知情同意书。

双磷酸盐-双磷酸盐是可以绑定到骨髓瘤病人破坏骨表面的一类化学物质。这种绑定可以阻止正在进行的骨破坏，促进骨重建和骨密度及骨强度的恢复。目前推荐双磷酸盐为骨髓瘤骨病病人的辅助治疗。其他可以应用的双磷酸盐包括clodronate，欧洲用于治疗骨髓瘤的一种口服制剂，英国和欧洲推荐治疗高钙血症和骨病的唑来磷酸。很多新的双磷酸盐正在进行临床试验。一种叫做ibandronate的药物正在欧洲应用。

长期使用双磷酸盐需要注意两个问题。第一个是肾功能损害，第二个是下颌骨坏死。幸运的是，这两种情况都不常见，但是很好的认识这些问题才能更好地预防。必须密切监测肾功能（尤其是治疗前血肌酐水平），尤其是应用唑来磷酸的病人。如果血浆肌酐增加0.5-1.0mg/dl，Aredia和Zometa（唑来磷酸）就必须调整剂量和疗程。例如唑来磷酸，最简单的调整办法就是将注射时间由15分钟延长至30-45分钟，就可以降低肾功能损害的风险。

美国口腔医学院撰写的关于双磷酸盐治疗相关的下颌骨坏死的论文发表于The Journal of the American Dental Association in December，2005.首要的预防措施就是定期去牙科检查。如果发现问题，需要咨询相关专家。必须避免任何下颌骨手术，除非经过会诊。除非经过全面会诊，否则避免拔牙。感染需要抗生素治疗。Mayo Clinic 2006年月发表了多发性骨髓瘤应用双磷酸盐的Mayo共识，包括以下内容：帕米磷酸二钠优于唑来磷酸。IMF‘s国际骨髓瘤工作组对指南进行了部分调整，并发表于2007年3月的Mayo clinic proceedings。国际骨髓瘤工作组(IMWG)建议达到完全缓解或较好缓解状态的骨髓瘤病人治疗1年后停止使用双磷酸盐。对于疾病仍活跃，没有取得缓解或具有威胁性骨病的病人，超过2年的可以减量至每3个月一次。

抗生素-感染是骨髓瘤病人常见和反复发生的问题。如果怀疑有活跃的感染，需要立刻应用抗生素治疗。对于反复发生的感染预防性应用抗生素还存在争议。预防性应用抗生素可以增加抗生素耐药的发生率，但是同时也可以减少反复感染并发症的发生率。最近一项对比研究显示在诱导化疗最初2个月预防性应用抗生素是有益的。只有急性或严重反复感染的病人可以应用丙种球蛋白。GM-CSF对提高白细胞水平抗感染有所帮助。应用G-或GM-CSF在骨髓或干细胞移植后的恢复阶段有所帮助。G-或GM-CSF也可以用于干细胞采集。

抗病毒-我们观察到一些应用万珂治疗的病人带状疱疹的发生率增加。因此，应用万珂治疗的病人应进行预防性抗病毒治疗。

6.复发或难治病例的治疗

正如在病理生理章节叙述的，骨髓瘤常见的问题就是缓解1-3年后的复发。尽管应用干扰素，强的松，雷那利度胺或反应停维持治疗可以延长初次的缓解时间，复发病人仍需要再次诱导治疗。下面是有关复发病例的总体治疗策略。

如果初次复发发生在缓解后6个月至1年，可以考虑再次应用第一次缓解的方案。大约50%的病人应用同样的方案可以获得第二次缓解。尤其是那些初次诱导治疗后缓解时间超过2年的病人。例如，一个病人应用MP方案缓解2年后可以再次应用MP作为诱导治疗。如果缓解时间不足6个月，则需要调整方案。这类病人主要考虑应用包含阿霉素和Doxil的方案。

万珂治疗复发骨髓瘤-应用万珂治疗复发骨髓瘤是一项重要进步。FDA早在2003年就已经批准万珂用于复发骨髓瘤的治疗。包含202例病人，多中心的，万珂用于治疗复发和难治骨髓瘤病人的SUMMIT Ⅱ期临床试验最终结果已经公布。结果经Blade标准确认，并由独立审查委员会证实。

总有效率（CR+PR+MR）为35%。值得注意的是，平均起效时间为12个月，平均总生存期为16个月。CREST试验中少数重病人预处理的结果也已经公布了。这些病人既往平均接受过3种以上治疗，包括干细胞移植占48%。在CREST试验中万柯1.0mg/m2和1.3mg/m2两种剂量有效率分别为33%和50%。这些研究结果也都经过了Blade等疗效标准评估。在SUMMITⅡ期临床研究中，有效率与患者既往接受治疗的数量和种类无关，并且可以提高生活质量。

鉴于以上令人鼓舞的结果，万珂被FDA批准用于既往至少接受过2种以上治疗，并被证实最后一次治疗后疾病进展的骨髓瘤病人。

在比较万珂和高剂量地塞米松的一项多中心Ⅲ期“APEX”随机试验中，包括了来自80个国家的669例经过1-3线治疗的复发骨髓瘤病人。主要终点为疾病进展。APEX还评价了万珂作为维持治疗的作用。这一比较万珂和地塞米松治疗复发骨髓瘤的Ⅲ期随机临床试验结果已经公布。早期和中期分析结果显示，万珂明显优于地塞米松。与330里例接受高剂量地塞米松治疗的病人相比，327例接受万珂治疗的病人平均疾病进展时间延长了58%。总之，应用万珂治疗的病人5年生存率提高了大约30%。复发或难治骨髓瘤选择万珂联合雷那利度胺治疗，36例病人有效率为58%。（万珂现在被批准用于多发性骨髓瘤一线治疗）。

其他选择-一定要记住有很多单药或联合化疗方案可以用于复发难治病例的治疗。根据具体问题，可以采取一系列干预治疗。例如，如果复发病例同时伴有一或两处骨破坏，可以采用局部放疗。如果全身复发，单用地塞米松可以完全控制病情。使用地塞米松可以口服治疗，同时不会产生严重不良反应，如脱发，外周血细胞数减少。

另外重要的一点是很多高剂量治疗联合移植后复发的病例与常规化疗后复发的模式相似。骨髓移植后复发的病例可以获得第二次甚至第三次缓解。再次进行高剂量化疗联合移植还是选择一些低剂量化疗方案，哪一个是最佳方案还不清楚。

很多支持治疗对于骨髓瘤的治疗是非常关键的。初次诊断时，很多急症问题需要解决，例如透析，血浆置换，手术和放疗以解除神经，脊髓或其他重要器官的压迫。疼痛治疗对于骨髓瘤病人的初步护理是必要的。这种治疗是很困难的，直到原发疾病得到控制。有这麽多新药和治疗方案可供选择，骨髓瘤病人没有理由去不断忍受疼痛。支架和腰围胸衣可以帮助稳定脊柱，减少活动和疼痛。适当的活动可以帮助恢复骨强度和活动性，并减轻疼痛。

7.新治疗

很多新的治疗方法正在进行临床试验。临床实验分期见表格12.一系列新药进入临床试验，从频谱到常规化疗药物（例如Doxil）到生物学药物（CNTO328，抗IL-6单克隆抗体，Avastin，抗VEGF单克隆抗体），新药（例如三氧化二砷，ZIO-101，和atiprimod），和热休克蛋白（HSP）抑制剂，基因治疗，疫苗治疗。欢迎广大患者电话联系IMF[英国和加拿大电话：800-452-CURE(2837)，其他地区：+1-818-487-7455]或因特网（www.myeloma.org）,并向他们的医生咨询有关进入新的临床试验的可行性。参考文献中列出的Myao Clinic proceeding（2005）的文章对新的治疗方法做了很好的总结。

表格12 临床实验分期

I 早期实验评价病人的耐受性和毒性反应 II 进一步评估某一剂量和进度的疗效性 III 将新治与传统治疗进行比较，以确定新治是否具有优越性 IV 通常在FAD批准后进行，评估成本效益，生活质量和其它一些问题。