连载三 2 衰老的细胞分子机制和重要影响因素 概述

近年来，衰老的研究经历了前所未有的加速发展，该领域研究取得重大进展，新的见解认为，衰老是一种复杂、渐进的生物学现象，在与环境相互作用中，并受到遗传和表观遗传改变的影响[76-79]；衰老主要是由相互联系、彼此连通的、基本上为非适应性机制所驱动的，而不是由预先设定的一系列事件所导致的过程[78]；衰老导致分子、细胞、组织、器官和机体多水平的功能退化，组织、器官的修复和再生潜能的下降，年龄相关疾病和癌症发病率增加，最后生命的终结[77，80]。

衰老过程是大多数生物的普遍特性，不可避免的过程，伴随而来的是一种微妙的、渐进的、通常是不可逆转的生理和生殖功能的衰退。在原理上这一过程在受精卵形成后不久就开始，并在其生命周期的各个阶段持续下去[76]。衰老是由遗传、表遗传和环境等因素所调控的分子过程造成的。这些衰老机制中至少有一部分在真核生物各物种中广泛存在，从酵母到哺乳动物的老鼠甚至人类[81,82,83 ]。这些衰老的普遍性提示，可能存在一种类似通用的调控机制，它们为开发人类延缓衰老的干预措施，提供了潜在的途径[82,83]。

随着研究的深入，越来越清楚，衰老是由大量内外因素相互作用、彼此整合的最终结果。因此，随着两个或两个以上的协同促衰老因素的作用时间延长，它们的效应亦显著增加, 这就解释了衰老和死亡率随年龄增长而增加的原因[84]。诱发细胞分子损伤的因素可能是内部的，如活性氧(ROS)和活性氮(RNS)，也可能是外部的，如紫外辐射、电离辐照和毒素暴露等。就人类衰老而言，在其一生中暴露于各种损伤源因人而异，这可能在一定程度上解释了个体衰老的异质性[85]。

随着年龄的增长，随机或诱发的分子损伤会逐渐累积下来，从而在细胞水平上驱动衰老过程。虽然细胞具有高效的修复系统，它们能识别、修复或移除损伤分子，然而，由于这些系统的能源需求，以及随着年龄增加而下降的修复效率，体细胞维护不是100%有效的。目前已知几乎所有细胞的、生物大分子成分如DNA、蛋白质、脂质，以及细胞器都容易受到损伤[85,86]。

众多不同的机制引发衰老过程，它们以一种复杂的方式相互作用，其中细胞衰老是共同的结果，分子变化发生在遗传、表遗传和代谢等水平上 [82，85，86]。有多组作者评述了大量的衰老研究相关著述后，归纳出如下衰老机制或特征，包括:基因组不稳定性、端粒磨损、表遗传学改变、蛋白质平衡丧失、营养感知失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭和细胞间通讯改变等[77, 88]。除去已经提及的机制外，根据目前研究发展趋势，本节重点介绍细胞衰老（Cellular senescence），它是衰老的基本机制[89]；表遗传改变，它们是寿命和衰老进程的主要机制之一[90]; 衰老研究进展较快的相关研究领域如炎症衰老（inflamm-aging）、免疫衰老（immunosenescence）[92]和肠道微生物组（Gut microbiome）[93]等；以及衰老遗传学研究，虽然遗传因素对寿命的贡献有限[91]，但近年来亦取得不少新进展，故予以简介。

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