双剑合璧：针灸与PD-1抑制剂应用思考

发表者：黄金昶人已读

黄金昶团队

北京中医药大学第三附属医院针灸微创肿瘤科

前几天李咏去世，有人建议我蹭热度，写一些肿瘤方面稿件，我拒绝了，解决肿瘤问题不是一两天的事，知名度不是靠蹭热点的；更主要是这个热点不够热，与提高肿瘤诊疗水平关系不大。

我今天要蹭的热点是目前肿瘤界最火的PD-1。2018年10月1日，诺贝尔生理学或医学奖给了美国科学家詹姆斯·艾利森(James P.Allison)和日本科学家本庶佑(Tasuku Honjo)，奖励他们发现了CTLA-4和PD-1,抑制CTLA-4和PD-1可以活化T细胞攻击肿瘤。他们为肿瘤靶向免疫治疗打开了的大门。

我蹭PD-1热度是想给PD-1抑制剂介绍个朋友——美国人特喜欢的中国传统针灸术。如果让针灸联姻PD-1抑制剂治疗肿瘤，这可是双剑合璧的事。

1.PD-1抑制剂是什么，为何被称为治疗肿瘤神奇之药？

我们的身体内每天都在产生肿瘤细胞，好在我们的免疫系统都及时处理了它们。部分肿瘤（不是所有肿瘤）细胞为了逃避人体免疫的追杀，在自身表面产生了一种被称为“PD-L1”的蛋白，这个蛋白与T免疫细胞表面的PD-1蛋白相结合，就会让人体免疫产生“这是自己人”的错觉，从而放过肿瘤细胞，任其疯狂繁殖，而且还让T淋巴细胞迅速衰老死亡。PD-1抑制剂是PD-1的配体，它与PD-1结合，阻止了PD-1与PD-L1结合，让免疫细胞保持高昂的斗志攻击肿瘤。美国前总统吉米·卡特美国前总统卡特的脑转移黑色素瘤细胞经PD-1抑制剂（keytruda）治疗消失了，PD-1抑制剂在上市短短的三年间，已被标准十分严苛的美国FDA批准用于近十种肿瘤的治疗，正式批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。

此外，PD-1抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中，显示出了初步的、鼓舞人心的疗效。

PD-1抑制剂的疗效到底如何呢？在临床数据中，通过PD-1抑制剂的治疗，晚期恶性黑色素瘤的患者，5年的生存率由15%提升至35%。晚期非小细胞肺癌的患者，5年生存率更由5%提升到了15%，这是之前无法想象的。

PD-1抑制剂抑瘤率怎样？在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率，其实并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是经典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。PD-1抑制剂有效率偏低，为何学术界和癌友圈还如此疯狂和痴迷呢？主要原因在于PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效，其中部分病友就能实现临床治愈，也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。O药在国内应用已经迈出了坚实的一步。

最重要的问题是用了PD-1抑制剂为何肿瘤还会复发与进展，难道PD-1抑制剂不能像天花疫苗持久免疫吗？是因为不是所有肿瘤都释放CTLA4、PD-L1的缘故？还是因为这个药物不能持久免疫，患者自身免疫功能重新出了新问题？抑或它的抑瘤率不高，肿瘤负荷过大？……

2.PD-1抑制剂应用亟待解决的问题

真正实现治愈肿瘤的目标，当务之急是提高PD-1抑制剂的抑瘤率。而所有研究者也都在朝着这个目标不断奋进。比如，有人提出在应用PD-1抑制剂的同时应用贝伐珠单抗，让贝伐珠单抗血管正常化，增加肿瘤组织内PD-1抑制剂药物浓度，进入肿瘤攻击肿瘤。事实上，PD-1抑制剂在血液中发挥抗肿瘤作用也不可忽视。我们认为，让PD-1抑制剂进入肿瘤是提高有效率的一个策略！

PD-1抑制剂作用是恢复了免疫细胞活性，然而并不是所有肿瘤都释放PD-L1，也不是所有免疫细胞都产生PD-1。在这种情况下PD-1抑制剂就发挥不了什么作用。治疗肿瘤的关键还是要靠自身免疫功能来抑制肿瘤。因此，提高患者强大免疫功能活性（对肿瘤更具攻击力、杀伤力）显得格外重要。有报道称，自身免疫功能强大时，PD-L1停留在内质网上不会释放到血液里，可见提高自身免疫功能也就是每个免疫细胞活性很重要。事实上分期较早的肿瘤应用PD-1抑制剂效果较好，是因为分期早的患者免疫功能好。

理论上免疫制剂对所有肿瘤都有效，可临床上为什么会存在一些PD-1抑制剂优势肿瘤病种，如淋巴瘤、肺鳞癌、头颈部肿瘤呢？这是因为这些肿瘤产生了更多的抗原，抗原会促进免疫细胞增殖增加免疫细胞数攻击肿瘤。仔细看PD-1抑制剂副反应如免疫性肺炎、免疫性胃肠炎就很清楚了，因为这些部位经常有慢性炎症，炎症作为抗原，会引导免疫细胞攻击。可以预见人为创造或产生抗原会提高肿瘤抑瘤率。

总的来说，强大的自身免疫细胞活性、肿瘤及血液更多抗原、PD-1抑制剂更多进入肿瘤是提高免疫疗法抑瘤率三大因素，这三个因素中患者自身免疫功能尤为重要。所以重建肿瘤患者免疫功能是肿瘤免疫界研究重中之重。

3.针灸与PD-1抑制剂联姻，将双剑合璧

PD-1抑制剂单打独斗战肿瘤，目前还存在许多困境。针对它的问题，我不妨给它介绍一位朋友做军师兼助手，可以很好地帮它解决这些困难。这个朋友就是欧美人喜欢而国人不太认同的针灸。记住就是我们的国粹——针与灸。

先说针刺，我们最先提出并证实，针刺可以让肿瘤血管正常化，增加肿瘤内药物浓度，针刺同样可以增加肿瘤内PD-1抑制剂的浓度，提高其抑瘤率。

再说灸，灸法在战国时期就很盛行，孟子曾说“七年之病求三年之艾”，顽固性的久病大病可用艾条治疗。我是国内外最早把艾灸引入肿瘤及其并发症治疗的，疗效非凡，艾灸治疗肿瘤疗效也被广大肿瘤患者传颂，传颂最广的应用最多的是艾灸升白，别小看艾灸升白，艾灸能迅速改善骨髓抑制升高白细胞，白细胞是免疫细胞，而我们常常提到攻击肿瘤的白细胞中的淋巴细胞也来自骨髓，T细胞虽然产生于胸腺，但根基在骨髓。艾灸能改善骨髓造血机能，自然能产生的免疫功能强大细胞释放到血液，传送到肿瘤周围。这也是我们科肿瘤患者化疗反应小，化疗后身体仍很强壮的原因，也是我们患者能长期生存的重要原因之一。要让肿瘤患者T细胞增多，在升白穴位基础上重灸一些特殊穴位，T细胞就会明显增多。每日或隔日艾灸，T细胞会持续增多而且活性高，可以让PD-L1不释放到血液里，而且攻击肿瘤。艾灸增强免疫细胞活性及数量意义非同小可。在这点PD-1抑制剂不具备。