抗甲状腺药物治疗（ATD治疗）——Graves 甲亢的首选

摘要：Graves病是甲亢中最常见的类型，是一种与自身抗体（TRAb）相关的自身免疫性疾病，它的具体机制还不十分明确。Graves甲亢治疗有抗甲状腺药物（ATD）治疗、放射性碘（RAI）和手术三种传统的治疗方法。唯有ATD治疗是针对免疫因素，最终使TRAb转阴而治愈甲亢。中外文献所反复强调ATD治疗是所有Graves甲亢的基础治疗，也是世界各地（除美国外）甲亢的首选治疗，它不破坏甲状腺滤泡结构，安全有效，药物作用可逆，不会造成永久性甲减。ATD治疗不仅能单选首选，还可作为手术和同位素治疗前的优选方案。美国ATA主席Cooper教授（NEJM，2005)提出了Graves甲亢的治疗路径可以给予我们一些临床指导。

关键词：Graves病；甲亢；抗甲状腺药物；放射性碘治疗

Abstract：Graves’ Disease is the most common one in hyperthyroidism .It’s an autoimmune disease related with autoantibody (TRAb) whose particular mechanism is not quite definite. The therapies of Graves Disease include three classical methods: treatment with anti-thyroid drugs 、treatment with radioiodine and surgery. Only treatment with anti-thyroid drugs aim at the immune factor, which can eliminate TRAb and induce recovery ultimately. Some literatures in China and other countries drum in that treatment with anti-thyroid drugs is a basic therapy to all Graves’ Disease, which is the first choice to cure hyperthyroidism in all over the world except in America. This method doesn’t destroy the structure of thyroid follicle, is safe and efficiency, can be reversed in drug effect, and won’t lead to permanent hypothyroidism. Treatment with anti-thyroid drugs not only can work as the first choice separately, but also work as an optimized choice before treatment with radioiodine or surgery. ATA chairman professor Cooper（NEJM，2005) propounded a therapy path to Graves’ Disease ,which can help us in clinical work.

Key Words : Graves’ Disease; hyperthyroidism; anti-thyroid drugs; treatment with radioiodine

所有甲亢病例中，Graves病约占全部总数的90%，是甲亢中最常见的类型。该病是一种器官特异的自身免疫性疾病，其特征是在血清中存在能与甲状腺组织起反应的自身抗体（TRAb），当该抗体与TSH受体结合后兴奋甲状腺组织，导致甲状腺组织增生和功能亢进。

Graves甲亢的致病机制目前还不十分明确，由多种免疫分子、细胞因子与趋化因子等参与，就像一个网络。根据瑞金医院甲状腺组的研究成果，Graves甲亢的部分原因是由抗原（病毒或细菌）刺激，导致外周血树突状细胞（DC)数目上升，尤其是亚群pDC的百分比增加，pDC分泌的干扰素alpha（IFNa)在甲亢患者血清中明显增加，导致甲亢患者甲状腺滤泡细胞发生转分化，出现抗原递呈细胞特有的MHC-II分子增加，把同样增加了的TSH受体（TSHR）传递给Ｔ、Ｂ细胞，最终产生TSH受体的抗体（TRAb）。同时，干扰素alpha也作为调节性T细胞的抑制因子，促进T细胞的增值，加速抗体的产生。

Graves甲亢治疗有抗甲状腺药物（ATD）治疗、放射性碘（RAI）和手术三种传统的治疗方法^[1]。唯有ATD治疗是针对免疫因素，最终使TRAb转阴而治愈甲亢。

ATD抗甲状腺药物主要为硫脲类衍生物，药物分子中含硫基或巯基，在甲状腺中凝聚，通过阻止甲状腺球蛋白中的酪氨酸残基被甲状腺过氧化酶介导的碘化，而抑制甲状腺素的合成。除这一主要作用外，ATD治疗还具有：阻断T4-T3转换；免疫抑制作用；诱导甲状腺内淋巴细胞凋亡等作用。

ATD治疗的特点：1）是所有Graves甲亢的基础治疗，这一点被中外文献所反复强调。2）是世界各地（除美国外）甲亢的首选治疗。2008年美国ATA会议上报道，Graves甲亢使用ATD治疗的，欧洲：英国80％，西班牙>90％，欧洲其他地区（ETA）77％。亚洲：中国80%，日本88％，韩国>80%。澳大利亚>80％。只有美国31％。3）ATD治疗安全有效，药物作用可逆，不会造成永久性甲减。4）ATD治疗是唯一不破坏甲状腺滤泡结构的治疗方法。

ATD治疗不仅能单选首选，还可作为手术和同位素治疗前的优选方案。Walter MA用Mata分析总结^[2]，RAI前使用ATD，能显著减少新发房颤或死亡等并发症。 另Andrade等认为，RAI前使用ATD，能显著减少放射性炎症引起的甲亢危象产生的几率。

ATD的适用对象为：所有甲亢尤其是病情轻，甲状腺轻、中度肿大的Graves病患者，年龄在20岁以下，或患有妊娠甲亢、或是年老体弱的患者。儿童甲亢放射碘（RAI）治疗后可有甲低发生，甲低对儿童生长发育有较大影响。 抗甲状腺药物治疗因其使用方便，对学习影响较小，又可避免对患儿永久性、不可逆性的伤害，故成为儿童甲亢的首选治疗方法。

同位素（RAI）治疗的绝对禁忌征：妊娠期和哺乳期妇女；以下情况同位素也要慎用或不用：年龄在20岁以下者；重度心、肝、肾功能不全或活动性肺结核者；中重度（活动性）浸润性突眼者；周围血白细胞低于3000/mm或中性粒细胞低于 1500/mm者；甲状腺危象。

同位素（RAI）治疗的缺点：同位素（RAI）治疗始终为破坏性治疗，会导致永久甲减，需终身服药；会导致放射性甲状腺炎，尤其服同位素后的10天；如果同位素治疗前没用ATD优选方案，有可能会诱发甲状腺危象；加重浸润性突眼：Bartelena L^[3]等曾报道（NEJM，1998）甲亢合并突眼用同位素（RAI）治疗后眼病加重的有14%,没变化有86％，无好转的。而采用ATD治疗组则有3.6％好转率，3.6％恶化率，余下的无变化。可见采用ATD治疗对眼病而言要优RAI治疗。

对698名英国内分泌内分泌专家的问卷调查^[4]（Clin Endocrinol，2008)发现，一般而言，受访者更愿意对那些甲亢复发、老年患者、合并心脏疾病、依从性差不愿意长期接受药物治疗的患者使用同位素治疗。 他们较少对伴有甲状腺相关性眼病及儿童实施同位素治疗。 大部分受访者（46％）避免对合并活动性眼病的患者使用同位素治疗，而对那些非活动的患者在糖皮质激素保护下实施同位素治疗，但26％的受访者避免对合并活动性眼病的患者使用同位素治疗，而对那些非活动的患者在不使用糖皮质激素保护情况下实施同位素治疗。

比较ATD治疗与RAI治疗的花费：ATD治疗药费不贵，主要是化验费稍贵；后期是ATD维持量，化验间隔也长。总疗程2－3年能断根治愈。RAI治疗除一次性同位素花费以外，引起甲减需终生替代终生化验，费用不比ATD治疗少，甚至更贵。

由于中国各地区医疗条件参差不齐，TRAb（促甲状腺受体抗体）等指标常不被检测,（桥本甲状腺炎甲亢）而误诊直接让患者接受RAI治疗导致永久甲减。RAI治疗后较多的并发症通常加重患者心理压力及治疗费用的上升，导致医疗资源的浪费。美国由于预约看病制度，不利甲亢ATD治疗的药物调整，故选择RAI治疗的较多。但Tominiga等（Thyroid,1997)细分使用RAI治疗的人群发现，在年轻甲亢患者中，绝大多数仍然是使用ATD治疗，不论是亚洲、欧洲、与美国。

所以美国ATA主席Cooper教授^[5]（NEJM，2005)提出了Graves甲亢的治疗路径：对轻中度甲亢、轻中度甲状腺肿、儿童甲亢或妊娠/哺乳女性，严重眼病患者首选ATD治疗，检测甲功调整用药，12－18个月后停药，以后半年内每2个月检测甲功，以后可以减低频率。缓解后每年检测1次甲功。如果复发，对儿童与青少年采用第二疗程ATD，对成人可重复ATD治疗或采用RAI治疗。而对有严重生化学改变（如血清T3>700ng/dl,很大甲状腺肿，大于4倍于正常）的成人，考虑首选RAI治疗。但是即使这样，对老年人或患有心脏疾病者，RAI治疗前先用ATD治疗使甲功达到正常水平。

综上所述，ATD治疗应用于临床已长达60年之久。目前在Graves甲亢主要治疗方法中，只有ATD能在不损伤甲状腺条件下取得满意的治疗效果，而且治愈后甲状腺功能可恢复正常而不需要使用甲状腺制剂终身替代。虽然目前对抗甲状腺药物的治愈率报道不一，但是只要使用足够的疗程，选择合适的停药指征仍有相当的治愈率。所以ATD治疗仍应是Graves甲亢的首选。当然，对于那些甲状腺明显肿大，存在药物过敏或严重并发症的患者，放射性核素RAI治疗及手术治疗不失为甲亢治疗方法的必要补充。

参考文献：

1. Gregory A. Brent. Graves' Disease. N Engl J Med 2008;358:2594-605.

2. Walter MA, Briel M, Christ-Crain M, et al. Effects of antithyroid drugs on radioiodine treatment: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ. 2007;334:514.

3. Bartalena L; Marcocci C; Manetti L; Tanda M L; Dell'Unto E; Rocchi R; Cartei F; Pinchera A.Orbital radiotherapy for Graves' ophthalmopathy.Thyroid : official journal of the American Thyroid Association 1998;8(5):439-41.

4. Vaidya B, Abraham P, Williams GR, Pearce SHS. National survey of radioiodine use in benign thyroid disease. Clin Endocrinol 2008, 68, 814-20.

5. David S.Cooper. Anti-thyroid Drugs. The New England Journal of Medicine. 2005,352:915-917.