二型糖尿病的男科问题（医院讲课课件2018-10-27）

二型糖尿病造成的男科问题主要包括：

性欲减退、ED、生精功能改变、阴茎硬结症、不射精、逆行射精、外生殖泌尿系统顽固性感染（性病、难治性慢性前列腺炎、外生殖器感染）；

糖尿病ED的发病机理几乎概括了ED发病的所有机制—精神、神经内分泌、血管内皮功能损害，糖尿病是ED最危险的因素；

糖尿病是研究勃起功能问题的最好范本；

糖尿病ED的发病率是正常人群的1.9-4.0倍,与同年龄段非糖尿病男性相比，糖尿病男性患ED平均要早10-15年，常见常常以ED为首发症状；?

血管内皮与微血管结构改变；阴茎海绵体组织（海绵体平滑肌与间质、脂肪沉着，海绵体炎、海绵窦、白膜的持续病理性改变）勃起神经反射弧损害，性腺轴损害；?

一、二型糖尿病对性腺轴性腺、睾酮水平与生殖细胞的损害?

?高血糖,高代谢产物的过氧化内环境破坏下丘脑及/或垂体功能结构，进而影响Leydig细胞发生复杂的病理生理改变，数量减少，胞质浓缩，核椭圆或扁圆形、浓染，胞质内时见脂滴包含物，影响睾酮合成；

?增龄本身因素-睾酮水平与作用（?Leydig细胞数量↓、LH↑-水平增高作用增强、负反馈调节减弱,AR凋亡），中老年男性糖尿病患者更甚；

有可能合并甲状腺疾病（甲低，泌乳素水平增高）；

?长期服用治疗二型糖尿病的药物对肝脏功能的影响，对睾酮的芳香化作用加强，影响睾酮水平。他汀类降脂药&高血脂-肝脏-E2-HPG,TT/E2水平异常。??睾酮与男性脂肪肌肉含量密切相关，睾酮降低会进一步加重代谢紊乱病情，形成恶性循环。

胰岛素抵抗与雄激素水平：

1、二型糖尿病与胰岛素抵抗发病原因可能不仅仅是因为睾酮缺乏，它具有多途径多机制的发病机制。2、但是持续睾酮缺乏必然导致与胰岛素抵抗、二型糖尿病：最典型的例子克氏综合征与前列腺癌去势治疗，均要并发症就是证据：腹型肥胖、糖尿病、骨密度改变、性功能改变； 、临床发现家族糖尿病史特发性低睾酮水平与胰岛素水平增高呈正相关、-增加了或导致胰岛素抵抗、二型糖尿病之风险可能；又如雄性动物阉割后体重增加。3、随着二型糖尿病与胰岛素抵抗的病程进展，最终会导致睾酮分泌代谢异常。影响睾酮合成与合成调控机制（增龄衰老本身、性腺轴脉冲效应改变及疾病本 ??身对脉冲效应的影响、性腺轴重塑、异常反应的芳香化酶&芳香化作用，炎性 ??环境与过氧化环境对Leydigcells睾酮合成酶，三磷酸腺苷及环磷酸腺苷与线粒 ??体功能的影响、加快Leydigcells 的凋亡自噬，干扰LH对LH R的作用影响等等），最终导致雄激素合成分泌与调控机制异常，形成恶性循环。4、作用机制：还有更多的隐藏机制是二型糖尿病与胰岛素抵抗导致的炎性环境与过氧化环境干扰了AR作用机制。5、胰岛素样3因子的意义 ：（1）生精功能被破坏?：持续高糖导致生精小管及Leydig细胞、生精小管减少，管壁厚、管径小，基膜破损、缺失。生精上皮排列紊乱，生精细胞发育时见停滞现象，多数管腔内无精子细胞及精子，生精细胞脱落，Sertoli细胞变性、空泡化。生精小管之问的问质组织增生，小血 管腔时见闭塞、内有血栓，管壁厚、硬化。 ----精子浓度、精子总数??高糖-维生素D缺乏+ Zn为代表的微量元素缺乏：加快各级生精细胞、支持细胞、 Leydig细胞的凋亡。 ----精子浓度、精子总数（2）高糖—以Zn为代表的微量元素缺乏—严重生精功能； ----精子浓度、精子总数；炎症、炎症介质+ Zn为代表的微量元素缺乏--血睾屏障—生殖系统的抗感染能力自我修复能力下降；（3）持续的高糖与始终不断加强的氧化应激反应导致附睾ATP,乳酸脱氢酶（LDH及其同工酶）、α-糖苷酶、己酮可可碱-精子活力。

二、勃起功能损害：作者在线网站的观点:二型糖尿病阴茎血管、海绵体组织损害特点：（1）中晚期阴茎内螺旋状动脉粥样硬化；（2）阴茎海绵体、微血管血管平滑肌纤维化程度显著增加；（3）阴茎海绵体白膜的厚度和韧度降低(胶原弹性纤维逐步or明显减少)；（4）阴茎海绵体白膜纤维波浪结构减少甚至消失；3,4平滑肌、白膜结构改变导致静脉关闭机制不良；（5）阴茎海绵体动脉及其分支血管螺旋动脉形态受损； （6）男性性功能调控需要交感、副交感、躯体感觉和中枢神经系统等共同参与，且每一环节都可以受到高血糖状态的影响；（高糖的糖毒性）（7）二型糖尿病中晚期的血管内皮功能和神经传导病变是造成勃起功能障碍发生的重要因素；（糖尿病ED的两个关键因素）。（8）神经病变的发生往往与微血管病变密切相关，长期高血糖状态自由基和糖基化终末产物增多，造成微血管基底膜增厚、渗透性增加及微血栓广泛形成，神经组织处于缺血、缺氧环境，脱髓鞘改变，诱发多种感觉神经和运动神经病变；(脱髓鞘改变)（微血管病变导致神经病变！） 。（9）血管紧张素(AngⅡ)，是已知的一种具有强力缩血管能力的物质，可以诱发离体海绵体依赖性持续收缩；二型糖尿病ED患者阴茎海绵体中AngⅡ含量明显升高，导致了海绵体平滑肌的收缩能力增强且持续，舒张能力相对降低，导致勃起功能减退甚至消失；(血管紧张素(AngⅡ))。(10)内皮素ET-1

1、阴茎勃起的调控机制简介：sex stimulate+T→副交神经感中枢→乙酰胆碱(Ach)激活→ eNOS/nNOS →L-Arg → NO →鸟苷环化酶(SGC) → GTP（三磷酸鸟苷）→cGMP↑→介导蛋白激酶(PKG)激活-k+-Ca2+通道→平滑肌松弛→ Erection ?? ??

2、二型糖尿病微血管损害的具体作用机制；(1)血管内皮与微血管损害 ??影响二型糖尿病的主要因素：在长期高血糖环境中，导致血管内皮细胞中的一些活血因子、神经递质及其受体的改变，包括过氧化物、大量炎性因子、NO和cGMP的通路变化、糖基化终产物(advanced glycation endproducts，AGE)损伤、内皮素(endothelin，ET)-1及其受体(endothelin-receptors，ETR)的改变；①血管内皮损伤；②NO-cGMP通路受损；③ET及ETR的增加?④上调RhoA/RhoCK通路 ??⑤阴茎血管床、支架、海绵窦、白膜的损害；①机体内长期持续的氧化应激反应的影响 ??炎性因子大量产生： AGE--糖基化产物为代表的种种代谢产物在循环系统的长期存在必然刺激产生大量炎性因子，如IL-1,6,转化生长因子-β(TGF-β) , TNF-α,血清超敏C 反应蛋白（hs-CRP）,直接损害血管内皮，产生ED.（微血管始终处于炎症状态）?

大量AGE和过氧化物、炎性因子存在为代表对血管内皮的损害：与血管胶原蛋白以共价方式结合后，血管壁厚度增加，动脉--粥样硬化直接导致阴茎的海绵体血流灌注不足，引起勃起障；（ AGE和过氧化物等堵塞微血管）；AGE本身可诱导大量活性氧生成和氧自由基的产生（活性氧对微血管的影响）；AGE通过不同途径与存在于海绵体平滑肌上的相应受体结合而使K+通道受损，抑制Ca2+从细胞内释放，使海绵体平滑肌收缩，导致ED的启动。②NO-cGMP通路受损: cGMP（NO）含量明显; NO—cGMP信号通路。AGE与大量活性氧生成和氧自由基的产生，并影响NO—cGMP信号通路，导致海绵体平滑肌因cGMP（NO）含量明显下降而产生ED。阴茎海绵体中的NO既属于神经递质又属于血管内皮舒张因子，正常阴茎组织中NO的主要来源是阴茎内皮细胞中的内皮源性NO合酶(eNOS） 。持续高血糖可引起eNOS上0位的N-乙酰葡萄糖胺的氧化修饰增加，抑制了eNOS表达；高水平的糖基化产物，影响海绵体内诱导型NOS(iNOS)的活性。这两个方面都会使NO的合成、释放下降，从而影响平滑肌内cGMP的产生，海绵体平滑肌因此舒张障碍，产生ED。③ET及ETR的增加：ET具有较强的诱导阴茎海绵体及血管不同平滑肌进行节律的收缩而影响勃起 。ET具有拮抗NO的作用；ETR主要参与血管收缩和细胞增殖；持续高血糖导致ETR的过度表达，可使阴茎白膜超微结构发生改变。增加了Ca2+内流及上调收缩蛋白的敏感性，使阴茎海绵体平滑肌长时间处于收缩状态，阴茎内血流量无法增加，导致ED发生。 ??持续的氧化应激反应状态打破了ET/NO的动态平衡。ED可能是内皮功能紊乱的最早症状，是心血管系统疾病最可靠的监测指标之一。④上调RhoA/RhoCK通路:RhoA/RhoCK信号通路被激活可抑制eNOS产生，则NO水平低下,Rho激酶增加；NO具有抑制增强肌肉收缩的Rho激酶从而导致RhoA磷酸化减少，引起RhoA/RhoCK通路抑制，避免其对血管平滑肌舒缩的影响.胰岛素可增加NO生成量来调控RhoA/RhoCK激酶通路；高血糖环境下或者胰岛素缺乏或者胰岛功能障碍，由于RhoA/RhoCK信号通路被激活可抑制eNOS产生，则NO水平低下,Rho激酶增加，引起血管平滑肌收缩及舒张障碍，阴茎充血不足导致ED。 ??RhoA/RhoCK通路也是ET及ETR重要的转导途径。

研究结果证实，在血管平滑肌收缩的同时，钙敏机制上调，增强了其收缩能力.

（2）海绵体组织（阴茎血管床、支架、海绵窦、白膜的）广泛损害。

典型损害：大血管病变，血管基膜增厚，动脉粥样硬化，大量代谢产物存在导致微血栓形成，血管狭窄-供血不足。海绵窦与海绵体支架发生改变，海绵窦的顺应性及弹性减退，舒张功能减弱，不扩张或扩张不充分，可导致勃起时压迫静脉丛闭合能力下降，海绵窦的血容量不足；平滑肌损害的典型表现： SMC及内皮细胞(EC)的减少极为显著；平滑肌数量明显减少，脂肪沉积增多，平滑肌细胞上的神经递质受体明显减少缺乏，平滑肌细胞膜损伤，细胞内糖原减少或缺乏，平滑肌细胞收缩与舒张的基本成分---肌源纤维明显损害与缺乏。 活性氧与炎性因子， AGE的持续存在导致平滑肌细胞功能障碍&凋亡，使平滑肌细胞分布下降，同时胶原纤维积累增多，导致海绵体组织纤维化，顺应性下降;（平滑肌细胞/基质比例改变）；糖尿病患者海绵体静脉闭合功能异常还可能因为海绵窦小梁平滑肌弹力纤维结构成分发生了改变---即高血糖状况下，引起的蛋白激酶C(PKC)激活使转化生长因子(TGF-β)的表达增加，后者是一种强力促动脉硬化细胞因子，促进胞外基质蛋白在阴茎海绵体的蓄积，降低阴茎的顺应性和损害静脉闭合功能。

阴茎内皮细胞减少的同时伴随间充质组织增多、增生；

海绵体组织纤维化增多，最后出现阴茎硬结症；

白膜损害：炎症刺激致使白膜厚度增加，胶原波浪样结构消失变薄、稀疏、组织排列结构改变—剪刀样作用，静脉漏。解剖标本观察表明患者阴茎中隔与背部内侧白膜移行处穿出静脉较多，此处较为薄弱。 二型糖尿病患者由于长期高血糖、脂质紊乱及血管内皮改变的综合作用，极易引起分支撕裂，微循环易产生侧枝循环，微动脉微静脉异常交通支，经此途径血液回流过快是糖尿病静脉漏性ED 的主要病因。

(3)神经递质与神经传导组织损害----①神经递质 ：二型糖尿病神经损害的真正元凶就是大量活性氧的存在，影响eNOS、nNOS的水平，NO神经递质!导致ED的发生。 Ach（胆碱能神经效应系统促进平滑肌松弛作用，Ach –NOS+L-Arg-NO-cGMP-k+-Ca++）减少：糖尿病ED患者海绵体组织中蓄积和释放的Ach比非糖尿病ED患者少，糖尿病病程与胆碱能神经合成Ach的能力呈负相关。二型糖尿病神经含有nNOS的神经纤维的数量明显减少和nNOS基因和蛋白的表达下降(mRNA)（与Ach 表达有关）。②神经传导组织损害：神经组织器质性损伤,传导异常。二型糖尿病外周神经、自主（植物）神经系统的慢性损害是ED不可逆、难以治疗的重要原因 ??糖尿病患者的周围神经和自主神经几乎都有不同程度的器质性或功能性改变。临床上糖尿病ED极其有可能是患者外周神经、自主植物神经系统损害的最早信号，而不仅仅是微血管损害。糖尿病ED患者神经病变主要是脱髓鞘改变!!!和神经周细胞(perineurial cells)基底膜增厚;动物模型观察到阴茎背部神经发生球形肿胀，脱髓鞘和轴索退行变. 周围神经病变使神经传导障碍，支配阴茎的舒血管肠肽能(vip)、胆碱能、肾上腺素能神经损坏，并引起与阴茎勃起相关的神经递质浓度改变，最终导致ED；阴部神经反射失常和调节障碍，是糖尿病并发ED发病的重要和早期机制之一！！ ??长期高血糖状态会导致海绵体神经末梢结构发生变化，使神经传导速度明显下降。 ??糖尿病神经病变主要依靠激活多元醇通路、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)这两条通路。内皮细胞因PKC被激活，NO/nNOS表达下降而影响微血管舒张功能；?

三、二型糖尿病与不射精与逆行射精：二型糖尿病引起广泛的自主神经病变导致膀胱内括约肌收缩功能失调，不能紧密关闭膀胱颈有可能导致逆行射精。

四、二型糖尿病与阴茎硬结症（佩罗氏病）：高糖时多量的纤维蛋白和胶原蛋白在局部沉积，弹性纤维多被破坏和碎裂，最终导致阴茎硬结和斑块的形成。 AGE使得胶原纤维积累增多，导致海绵体组织纤维化，顺应性下降，发生海绵体炎，局部轻度纤维化甚至严重广泛的纤维化，最后形成佩罗氏病。

五、二型糖尿病与男性难治性生殖泌尿系统感染：

（1）难治性慢性前列腺炎与生殖系统特异性感染

①高糖为慢性前列腺炎细菌大量繁殖生长提供可能，感染更难以控制，常常出现耐药金葡菌，长期滥用抗生素特别头孢类、产β内酰胺酶类抗生素，更容易诱导细菌L型、L型淋球菌的产生与长期存在；

作者近来的临床观察表明二型糖尿病合并慢性前列腺炎存在着症状表现的融合：如夜间阴茎异常勃起、阴茎头疼痛、阴囊疼痛或阴囊皮肤感觉异常，二型糖尿病的周围神经炎与慢性前列腺炎综合征后期的神经源性炎症都有可能，甚至有的患者一直在追究慢性前列腺炎综合征的上述症状才偶然发现患有二型糖尿病。

②糖尿病阳痿导致的前列腺液不能正常排泄，引起的前列腺液淤积，进而引起腺管的堵塞。

③二型糖尿病周围神经病变引起盆底肌群(提肛肌、梨状肌等)功能紊乱，一方面引起前列腺内尿液逆流另一方面导致患者盆骶感觉异常，与慢性前列腺炎的疾病疼痛不适症状难以区分，病情扑朔迷离复杂。

⑤长期滥用抗生素，菌群失调，患者泌尿生殖系统包括尿道前列腺容易持续真菌感染。

⑥高糖往往导致患者自主神经受损，出现神经源性膀胱，尿动力学异常，有可能进一步引起前列腺内尿液反流。??

⑦炎性介质、炎性反应、大量过氧化物的存在影响机体免疫功能，极大地影响疾病炎症修复。

⑧高糖常常导致生殖泌尿系支原体衣原体感染难以控制，缠绵难愈。

（2）生殖器疱疹：加快生殖器疱疹的复发，由于免疫功能受损，病毒复制加快，病毒更容易产生变异。?

（3）外生殖器感染：阴茎头炎往往有可能是二型糖尿病的首发症状，特别是反复难愈的慢性阴茎头炎。

（4）外阴尖锐湿疣与高危HPV病毒感染：易感染、女性更易感染高危的HPV病毒，巨大外阴湿疣存在手术治疗诱发酮症酸中毒而危及生命。?

六、神经源性膀胱：膀胱内压测定发现82％的糖尿病ED患者有神经源性膀胱。

七、持续的精神心理损害 ：长期的情绪不稳定对糖尿病患者的勃起功能有非常不良的影响。研究表明糖尿病患者的抑郁状态及器质性变化，均是影响其发生ED的因素。

TheEnd .