持续性癌症病人疼痛应对措施

晚期恶性肿瘤引起的疼痛通常被称为癌性疼痛。癌性疼痛是晚期癌症病人最难忍受，又是最受折磨的临床症状，其发生的概率很高，大约有60-90%的晚期癌症患者伴有不同程度的疼痛，其中有30%左右的患者忍受着持续性剧烈疼痛的折磨。肿瘤晚期疼痛问题严重地影响着肿瘤患者的生活质量。20-50%的首发症状为疼痛，75-90%的中晚期癌症病人因化疗、手术失败或病情恶化不得不承受慢性痛的折磨。疼痛可发生于多个部位，程度与发作频率各不一致。疼痛性质可描述为急性痛、慢性痛、躯体痛、内脏痛及神经病理痛等。

原因

临床上最常见的是肺癌、前列腺癌和乳腺癌。癌细胞通常会发生骨转移，并且在疾病进展期出现骨重塑甚至骨折，导致疼痛、日常活动受限或完全丧失活动能力。肿瘤发牛部位的骨组织破坏过度将引发持续性疼痛，且程度随时间推移日益加剧。随着骨组织不断破坏，机体可能产生突破性疼痛。它是一种间歇发作的剧烈疼痛，可自发产生，但更多被损伤骨负重或运动所诱发。突破性疼痛非常难控制，是最严重、致残性最高的癌症并发症之一。极大地降低了患者的生活质量。

合理控制疼痛的注意事项

(1)疼痛病因；(2)患者年龄、总体健康状况以及是否同时患有其他疾病(共病)；(3)药物副作用；(4)药物配伍；(5)非镇痛药是否能够缓解共病(如睡眠紊乱、抑郁或焦虑)；(6)非镇痛药是否会恶化共病(如高血压、溃疡、肾脏损伤或认知损伤)；(7)治疗费用；(8)药物滥用的潜在风险；(9)过量用药的风险。

WHO推荐使用阿片治疗中重度癌症痛，但是很多问题阻碍了它的应用，其中涉及医生、患者以及患者家属。阿片药物的严重副作用，包括嗜睡、精神错乱、便秘等。有些患者出现阿片耐受现象，必须加大药物剂量才能有效控制疼痛。此外，还有阿片诱发的痛觉过敏，即在与疼痛原发位点无关的部位出现异常性疼痛。

合理使用阿片类药物

1阿片类药物：由于癌症痛是一种慢性疼痛，患者需要长期使用阿片药物，如通过缓释片、重复弹丸注射或透皮贴剂等。虽然阿片类药物的短期疗效很好，但长期使用(数月到数年)后，镇痛效果很难维持。其原因较为复杂，包括受体脱敏、阿片诱导产生痛觉过敏、间歇性戒断以及心理因素。另外，由于病情恶化使得对阿片的需求不断增加，导致疼痛加剧。各种给药方式(经皮、口服、鞘内注射以及静脉注射)都能够引发痛觉过敏和痛觉超敏，尤其是在剂量快速提升期。此时临床表现为阿片能增强病人疼痛。各种不同结构的阿片类药物包括非肽类激动剂(如吗啡、氧吗啡酮以及芬太尼)和肽类μ-阿片受体激动剂(如DAMGO)都可能导致痛觉过敏。持续使用吗啡能够：1)上调初级传入纤维和脊髓水平的兴奋性神经递质水平，如P物质与降钙素基因相关肽(CGRP)；2)促进脊髓内兴奋性神经递质的释放；3)上调脊髓内强啡肽的水平，增强感受器的信息传入；4)激活腹内侧延脑嘴部的下行疼痛易化通路。最近开始研究长期、持续阿片用药对慢性疼痛如骨癌痛的影响。在小鼠骨癌痛模型中发现，每天一次注射吗啡能够产生镇痛作用，并且不发生耐受；而持续微泵注射吗啡（使血浆药物浓度保持稳定）不仅不能镇痛，反而加重了小鼠骨肉瘤诱发的骨痛。另外，持续吗啡注射还导致骨丢失速度和骨折几率增加，以及使初级传入纤维胞体内的转录激活因子3(ATF3,一种神经损伤的标记物)表达量增加。这些表明，持续吗啡注射可能在肉瘤作用基础上对疼痛产生“附加”作用。此外，无论是骨癌痛程度还是骨丢失速度都具有剂量依赖特性，都能被纳洛酮翻转，这些证据提示吗啡的附加作用依赖于μ-阿片受体。离体和在体研究都表明，持续吗啡用药改变癌细胞的生长速度。然而，关于吗啡是促进还是抑制肿瘤细胞的增殖还存在争论。有的研究发现吗啡抑制肿瘤细胞繁殖，但也有研究表明吗啡促进肿瘤细胞增殖和转移。导致结果不一致的因素有很多，包括不同的细胞株、不同的吗啡剂量以及不同的吗啡用药时程。尽管还不清楚其他类型癌症或阿片药物是否也会有类似的现象，但是很显然人们必须提高认识，了解长期阿片用药对慢性痛的影响及其神经生物学机制，这样才有助于改良阿片药物使用并促进慢性癌症痛的有效控制。

2阿片类药物交轮替应用：阿片药物反应的个体差异很大，甚至同一患者在不同治疗阶段产生的药物反应也存在差别，因此要找到一种副作用小、疗效又长的镇痛药很困难。早期使用的阿片药物很可能在某个阶段需要更换。通常在两种情况下需要考虑换药：1)在治疗剂量下产生明显的不良反应，而低于该剂量又难以发挥镇痛作用(opioid switching); 2)长期用药后，镇痛效果逐渐降低(opioid rotation)。对于上述两种情况，需要通过序贯实验才能找到理想的阿片药物。没有单一的机制能够解释个体内或个体间的药物疗效变异。现有证据表明，一系列因素包括神经生物学、人口统计学、医学以及患者本身等都影响个体对特定阿片药物的反应。此外，还有一些因素与阿片镇痛效能降低有关，包括耐受、阿片诱导的痛觉过敏以及原有病情恶化。轮替用药的原则是效能等价原则，即根据等价换算表计算新的阿片药物剂量，使其等同于先前药物的镇痛效能。由于阿片药物的药效和生物利用率变异很大且依赖给药途径，因此在轮替用药过程中需要慎重考虑药物转换比例。要想有效地运用阿片药物就必须全面了解相关的药理学知识，包括结构、给药途径以及药物配伍。

癌痛联合用药方案

联合镇痛剂是指NSAIDS与阿片药物联合使用。既保证了药物能独立地发挥镇痛作用，同时还可以抵消各自的副反应。有利于提高阿片药物的镇痛效能、降低副反应以及延缓疾病的恶化速度。选择性环氧化酶2(COX2)抑制剂与吗啡联合使用能够降低肿瘤的生长速度、血管再生以及肿瘤转移，并抑制阿片诱导的痛觉过敏和痛觉超敏。

联合镇痛剂包含了一系列药物，如抗惊厥药(如加巴喷丁、普加巴林)、抗抑郁药(如三环类抗抑郁药、选择性5-HT再摄取抑制剂以及5-HT和NE再摄取抑制剂)、NMDA受体拮抗剂(如氯胺酮)、皮质激素、肌松剂、局麻药以及α2肾上腺受体激动剂(如可乐定)。

合理使用联合镇痛剂是成功控制疼痛的关键，原因有两点：1)阿片药物辅以佐剂既可以促进疼痛缓解，又能够降低药物副反应如恶心、便秘、阿片诱导的痛觉过敏等，从而提高患者的生活质量；2)联合用药的作用层面更多。针对癌症痛性质复杂、兼具神经病理痛、炎症痛和机械痛的特点，联合药物治疗显得尤为重要。另外，在癌症痛治疗过程中必须考虑镇痛药与非镇痛药的相互作用，以期使癌症治疗和疼痛治疗达到最优化。

心理治疗

疼痛患者的止痛治疗，并不局限于医疗的范围，或者说医疗手段并不能完全达到治疗目的。要想良好控制疼痛，还要解决患者一系列心理、情感、精神、社会需要的问题。在医疗缓解疼痛的基础上消除导致疼痛阈值低下的各种因素，使疼痛阈值上升，使患者心理承受能力提高，从而延长疼痛缓解的时限。这需要医务人员良好的人格素质，耐心的性格修养，与患者建立起良好信任关系，鼓励患者建立起机体、思维、精神三者统一的抗疼痛信心。尽可能让患者理解如何客观、科学地对待疾病的发生和发展，保持健康心理，提高心理承受力在疼痛治疗和疾病转归中具有不可忽略的作用。

放射治疗

由于肿瘤的生长占据了正常组织的空间，使得组织向外膨胀，间接或直接压迫周围神经组织。在此种情况下使用放射治疗，一方面可使肿瘤体自身缩小，另外也可作用于周围神经丛而缓解疼痛。尤其是晚期肿瘤的骨转移、局部肿瘤压迫等，放射治疗往往可收到临床满意的疗效。

神经免疫治疗

神经系统和免疫系统的相互作用不仅介导着机体炎性及神经性的疼痛的发生。而且与在癌症及其治疗过程疼痛的产生也密切相关。目前认为，引起癌症疼痛的主要原因包括化疗引起的周围神经病变(CIPN)、放射治疗的不良反应、持续性术后疼痛和疾病直接引起的疼痛。自阿片类药物引入到临床，对癌症骨痛的管理并没有明显的改善。生物药物比如狄诺塞麦，一种单克隆抗体，特异性的抑制核因子KB受体活化因子及其配体，在治疗癌症骨痛的临床试验中取得令人满意的效果。以神经生长因子(NGF)为靶点的尼珠单抗(tanezumab)，被证实可以减少癌症骨痛模型动物中伤害性感受器发芽，在Ⅱ期临床试验中评价也得到证实Ⅲ。随着更多的靶向治疗被引入到临床实践中，更多新型的癌症疼痛可能也会出现。

Marabelle Aurlien，Gray Juliet．Tumor—targeted and immune targeted monoclonal antibodies：Going from passive to active immunotherapy (J]．Pediatr Blood Cancer，2015．62(8)：1317-1325．