膀胱肿瘤的治疗

膀胱肿瘤诊治

膀胱肿瘤是泌尿系统最常见的肿瘤，其中移行上皮细胞癌占94％，占男性肿瘤的6％，死亡率的2.5％，原因尚不清楚，但与环境、吸烟及遗传因素有关，膀胱移行细胞癌高发年龄为40岁以上，表浅的乳头状肿瘤约占20％,30％为多发肿瘤分化不良的浸润性膀胱癌常发生在高龄病例。其次为腺癌和鳞癌。目前从流行病学来看，膀胱癌在中国其发病率和死亡率均占泌尿系肿瘤的首位。1985年以全世界肿瘤发病数统计，在泌尿系肿瘤中膀胱癌居第2位。仅次于前列腺癌；膀胱癌在男性中占男性全部癌4.7％，居第8位，女性列12位。1990年膀胱移行细胞的发病率，男性2.88∕10万，女性0.8∕10万，分别占全身恶性肿瘤的10％和4％，列第4位及第8位。在膀胱癌中上皮性肿瘤95％以上，其中有乳头状瘤（2％），移行细胞癌（94％）原位癌（1％），鳞状细胞癌（2％）腺癌（1％）。

二、病因：

膀胱癌发病主要有两个方面：内在的遗传因素和外在的环境因素，肿瘤发病是一个复杂的多种因素作用的结果。同时也与机体代谢有相关性。

1、遗传的易感性：在世界各国膀胱癌的发病率相差可达10倍之多，西欧和北美最高，东欧和一些亚洲国家比较低，膀胱移行细胞癌和性别年龄关系密切。发病率男性比女性高2～10倍；60岁以后发病率高，可能因为环境的致病要等待比较长的时间。膀胱移行细胞癌很少在40岁以前发病。而年轻人膀胱癌常为分化良好的乳头状移行细胞癌，治疗后也很少复发。

三、生物特点：

人类经过100多年努力，通过对肿瘤遗传家系的分析，流行病学以及大量的动物试验研究证明了肿瘤的发生受遗传因素的影响，特别近20年来，已进一步明确肿瘤是一种环境因素与遗传因素互相作用的一类疾病。环境致病因素包括饮食、病毒、化学、放射等的致癌作用都是通过影响遗传基因起作用，导致多种基因突变，这些突变又可被分为早期和晚期。早期突变导致了尿路上皮细胞的初始化。而晚期突变则使恶化的细胞具有浸润性和转移性。有的学者认为，膀胱癌的发生有两个途径，其一为不死的干细胞的转化，再一种为病毒感染后基底细胞转为不死。这两种途径都包括由浅表性到浸润性最后出现转移的发展过程，在不同的发展阶段有不同的基因突变在起作用。在第1种途径中9q染色体的缺失仅干细胞转化为浅表性癌，P53和Rb抑癌基因失活及H-ras和Kb抑癌基因失活，随后其他基因突变导致肿瘤的发生和发展。

四、发病机制：

正常膀胱尿路上皮为移行上皮，约3～7层。正常上皮细胞表面有大的伞状细胞覆盖其下层的一些小细胞，表面的伞状细胞常为双核或多核。细胞的大小和形状随膀胱的扩张程度而发生变化。在深部粘膜，细胞为圆形、椭圆形、长形或柱状，包埋在纤维基底膜上，这种结合仅细胞之间可以滑动，当尿路移行上皮对炎症、慢性刺激或致癌物发生反应时，可发生增生性变化（增生和化生）。90％以上的膀胱癌为移行细胞癌，其生长表现为多样性，包括乳头状，无蒂浸润，结节状以及上皮内生长。它有较大的间变潜能，因此，移行细胞癌可以含有梭状细胞、鳞状上皮细胞和腺上皮细胞成分。1／3膀胱癌可出现上述成分。移行细胞癌好发于膀胱三角区基底部和侧壁，但膀胱任何部位均可发生移行细胞癌，大约70％膀胱癌为乳头状，10％为结节状，20％为混合型。根据肿瘤细胞分化程度，肿瘤分为Ⅰ级和Ⅱ级和Ⅲ级，Ⅰ级癌指瘤细胞分化良好，移行上皮层多于7层，细胞呈轻度间变和多行性细胞质比例增大从基底到表层细胞的成熟轻度紊乱，有丝分裂像偶见。Ⅱ级癌的瘤细胞从基底层到表层的成熟高度紊乱，极向丧失，核细胞质比例明显增大，伴核多形性，核仁粗大，有丝分裂像较常见。Ⅲ级癌为低分化型核多形性显著，有丝分裂像多见，瘤细胞与正常移行上皮几乎无相似之处。

五、临床表现：

1、血尿：几乎所有病人均有血尿发生，占85％。镜下血尿、尿常规出现于肉眼血尿之前。病变之早期。

2、膀胱刺激症状：患者出现尿频、尿急、尿痛，约占膀胱癌起始症状的10％。机理是癌肿损害膀胱防御感染的功能，而且癌肿类膀胱内异物，妨碍感染消除故40％的膀胱癌伴有尿路感染，广泛原位癌或浸润癌可首先出现明显的膀胱刺激症状，甚至发生急迫性尿失禁，耻骨上区、阴茎及会阴部疼痛。

六、治疗：

膀胱移行细胞癌生物学特性差异很大，治疗方法也跟多，但基本治疗方法仍为手术，化疗、放疗和免疫治疗方案为辅助治疗。原则上表浅膀胱移行细胞癌，行保留膀胱的手术，浸润性癌行

全膀胱切除加尿流改道或原位新膀胱手术。

表浅性膀胱移行细胞的治疗。主要是指Ta～T1期的膀胱癌。占初发肿瘤的70％，其中Ta占70％，T1占20％，Tis占10％。在Ta与T1之间虽然都属于非肌层浸润性膀胱癌，但两者的生物学特性有显著地不同，由于固有层内的血管和淋巴管丰富，故T1容易发生肿瘤的扩散。某些因素同非肌层浸润性膀胱癌的预后相关。其中与复发密切相关的因素包括肿瘤的数目、大小、以及复发频率，尤其是术后3个月时，有无复发；与肿瘤进展相关因素包括肿瘤的分期分级。膀胱颈处的肿瘤预后较差。根据复发风险及预后的不同，将表浅移行上皮癌分为三组：1、低危：单发，TaG1，直径﹤3cm。2、高危：多发或高复发，T1G3,Tis。3、中危介于两者之间。Ta～T1，G1～G2直径﹥3cm。方法：经尿道将肉眼所能看到的肿瘤切干净，然后再辅以膀胱内灌注治疗。浅表性膀胱癌很少需要行膀胱全切术，除非有弥漫的、无法切除的乳头状肿瘤，或对腔内治疗无效的原位癌。经尿道膀胱肿瘤切除术，既是非肌层浸润性膀胱癌的重要诊断方法，同时也是主要的治疗手段，膀胱肿瘤的确切病理分级分期都需要借助首次TUR-Bt后的病理结果获得。

（二）术后辅助治疗：经尿道膀胱肿瘤切除术后有10％～60％患者会在术后12个月内复发，术后5年内有24％～84％的患者复发，原因有1、有新发肿瘤。2、肿瘤细胞种植。3、原发肿瘤切除不完全。而且复发有两个高峰：一个高峰为术后100～200天，另一个高峰术后600天。术后复发的第一个高峰可能与术中肿瘤细胞播散有关。为此术后膀胱灌注治疗可以大大降低由于肿瘤细胞播散而引起的复发。单纯手术（TUR-Bt）它是不能完全解决术后的肿瘤复发和进展。那么膀胱灌注显得相当有意义。膀胱肿瘤术后膀胱灌注化疗方法：1、TUR-Bt术后即刻灌注，是指TUR-Bt术后24小时内完成。表柔吡星或丝裂霉素、羟基喜树碱等，膀胱灌注化疗可以使肿瘤复发率降低39％。2、术后早期的维持灌注，每周一次共4～8周。3、膀胱维持灌注化疗，每日一次共6～12个月。有临床研究表明对于浅表性膀胱癌持续灌注化疗6个月以上不能持续降低肿瘤的复发率。因此建议持续灌注6个月～12个月，也有人研究发现表柔吡星维持灌注1年～2年可以降低膀胱肿瘤的复发概率。

上述所说的，采用膀胱腔内化疗，只能有效地预防膀胱肿瘤的复发率，但没有证据显示膀胱肿瘤的进展和预防。经研究已提示肿瘤的发展和扩散，与细胞免疫的缺陷有关。为此许多学者采用免疫方法治疗膀胱肿瘤，取得许多可喜的成绩。在临床伤首先起用卡介苗（BCG）生物制剂在197 年由Morales等首次用于预防膀胱肿瘤术后复发取得满意的效果。同时随着人们对BCG临床研究认识，采用BCG维持灌注可以使膀胱肿瘤的进展必降低37％，这种局部灌BCG引起机体免疫反应是其主要作用机制。BCG与肿瘤细胞及尿路粘膜上皮细胞表面的纤维连接蛋白（F1H）随后BCG被建议继续膀胱灌注化疗，每周一次，共4～8周，随后进行膀胱维持灌注化疗。每日一次，共6～12个月，具临床研究非肌层浸润性膀胱癌持续灌注治疗6个月以下不能继续降低肿瘤的复发率，因此建议术后维持膀胱灌注治疗6个月。但也有人研究发现表柔吡星维持灌注1年可以降低膀胱肿瘤的复发概率。这种腔内化疗主要用于减少膀胱肿瘤的复发，没有证据显示其能预防肿瘤的进展。我们通过腔内化疗来预防或减少膀胱肿瘤的复发，如何预防其肿瘤的进展？

二、免疫治疗：通过膀胱灌注启动免疫治疗来预防其膀胱肿瘤的进展。对于中危膀胱尿路上皮癌而言，其术后5年的复发率为42％～65％，而进展概率为5％～8％，经膀胱免疫治疗，一般用冻干卡介苗（BCG）,冻干卡介苗是牛型结核分枝杆菌的减毒菌株经膀胱灌注冻干卡介苗是预防肿瘤复发效果最好的手段。此外冻干卡介苗还可用于治疗原位癌。其方法是卡介苗120～150mg，稀释于50ml生理盐水中，每周1次、6次后改为每月1次。持续12年。（2）干扰素（IFN）；IFN有抗增殖和免疫刺激特性，被广泛用作抗瘤药，IFN可对1∕3原位癌。

预后：预后决定于肿瘤细胞类型病理分期、分级及患者本身的免疫力。Ta、T1期移行上皮癌细胞分化Ⅰ级者，5年生存率80％以上，T1期细胞分化ⅡⅢ级者，5年生存率40％，但保留膀胱者半数有复发膀胱部分切除术；T2及T3，5年生存率16％～48％，根治性全膀胱切除术T2，T3期5年生存率明显提高可达30％～70％，T4期不做治疗均在1年内死亡，放射治疗后有5年生存率达6％～10％的报告随着化疗和手术技术的改进膀胱癌的复发明显降低长期存活率也不断提高。术后膀胱灌注的药跟多，也有术后即刻灌注的药物，表柔吡星来杀死残存的肿瘤细胞，长期灌注可用阿霉素大分子抗癌药物或免疫刺激剂来提高局部组织的免疫力以预防复发。但有学者也建议无须长期膀胱灌注。现今又提出了肿瘤休眠疗法，即通过阻断肿瘤血管生成以阻断癌细胞营养补充的途径，抑制肿瘤细胞的增值，导致肿瘤的最终消退。现在可通过注射VEGF1单克隆抗体来有效抑制肿瘤生长，使其转变为静止期。另外苏拉明可以与VEGF1结合，从而抑制VEGF诱导的血管内皮细胞增值与迁移。

预防:一般采用一级二级三级预防。

二级预防：普查可以较早期发现膀胱癌，一般做简便的尿常规和尿脱落细胞学检查，血尿是膀胱癌最常见的临床表现，往往呈无痛性间歇性，应进一步行尿细胞学膀胱镜检查和X现拍片。一经确诊应尽快行手术治疗，根据肿瘤位置、大小、数目、浸润深度可采用经尿道肿瘤切除、膀胱部分切除、全膀胱切除等，膀胱内热盐水加压灌注治疗浅表膀胱移行细胞癌有一定疗效，肿瘤受缺血和热的双重作用从而坏死脱落。放疗可以和手术治疗同时使用或单独用于手术禁忌者。化疗一般用膀胱内灌注化疗药物，主要目的是预防肿瘤术后复发，手术治疗后预防复发，应定期复查膀胱镜，每3个月1次，维持2年，半年1次维持2年，然后1年1次维持终生。

一级预防： 建立良好的生活习惯，戒烟，保持健康心理状态。

三级预防：晚期膀胱癌，已不能耐受全膀胱切除术则采用单纯输尿管乙状结肠移植术，病人情况差肾功能不全难以耐受肠道的尿流改道或重建手术时可进行输尿管皮肤造瘘术，晚期病人出现疼痛，恶病质