说说以心血管改变突出的罕见病“马凡综合症”

2018年5月11日，国家卫生健康委员会、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局和国家中医药管理局等5部门联合发布了《第一批罕见病目录》。据悉，该目录的发布是为加强我国罕见病管理，提高罕见病诊疗水平，维护罕见病患者健康权益，目录将供各部门在工作中参考使用。

此次国家版罕见病目录囊括了白化病、肌萎缩侧索硬化、戈谢病、卡尔曼综合征、马凡综合征、法布雷病、血友病等121种疾病。

我们说说以心血管改变突出的“马凡综合症”

马凡综合征（Marfan syndrome，MFS）是一种遗传性结缔组织疾病，结缔组织为诸如骨骼，韧带，肌肉，血管和心脏瓣膜等结构提供强度和柔韧性。此病以骨骼、眼及心血管三大系统为主要特征。因累及骨骼使手指细长，呈蜘蛛指（趾）样，故又称为蜘蛛指（趾）综合征（arachnodactyly）。MFS的体征和症状在严重程度，发病时间和进展速度方面差异很大。MFS病发病率在约为1:5,000-1:1,0000，没有种族和性别差异。

【遗传学特点】

MFS属于常染色体显性遗传（Autosomal Dominant，AD），由原纤维素基因（fibrillin-1，FBN1）突变引起。基因的外显性完全。在马凡综合征病人中，已发现600多个突变位点，广泛分布在FNB1基因的整个区域，多数为错义突变和剪接突变，大部分基因突变导致功能丧失。基因突变的位置与表型无关。至少有25％的马凡综合征是由FBN1基因的新发突变引起的。

【发病机制】

现代分子遗传学认为是由于FBN1基因突变而导致MFS。因为原纤维蛋白-1是形成结缔组织弹性纤维的基础。弹性纤维遍布身体的各种组织系统，没有这种原纤维蛋白提供的结构支持，许多组织、系统是纤弱的，会导致严重后果，例如主动脉扩张、动脉夹层甚至破裂等。有学者报道FBN1基因点突变能导致终止密码子的提前出现，使蛋白质合成提前终止，会引起关节松弛和骨骼损害等。

总之，FBN1基因突变导致全身中胚层组织广泛发育不良，而产生多系统损害，引起MFS。

【临床表现】

1．骨骼病变

瘦高身材、手指和脚趾细长、两臂平伸的距离超过身高、脊柱侧凸或后凸、漏斗胸或者鸡胸、关节松弛、扁平足等。

2．眼部病变

60%病人晶状体异位、儿童进行性高度近视、扁平角膜、视网膜脱落、白内障、青光眼等。

3．心血管病变

主动脉扩张形成升主动脉瘤、主动脉夹层、二尖瓣脱垂伴或不伴回流、三尖瓣脱垂、肺主动脉扩张、降主动脉或腹主动脉扩张或夹层等。心血管病变是MFS的主要致死原因。此外，还有硬脊膜膨出等症状。

【治疗】

目前尚无特殊治疗方法，主要是采取对症治疗。

1．骨骼病变治疗

主要治疗有致残性的脊柱侧弯，对青春期前的女性患者，可服用雌激素及黄体酮以提前进入青春期，防止因生长过快造成脊柱侧弯的进展。轻度侧弯可用机械性支架减慢进展，重度侧弯应尽早进行脊柱融合术。如胸廓畸形压迫心肺，影响心肺功能障碍应考虑手术解除。

2．眼部病变治疗

应避免外伤，引起视网膜剥离及晶状体向前房脱位造成失明。防止感染可进行相应的药物治疗。总之，对眼部病变防治原则是避免加重损伤，对症治疗及酌情矫正手术。

3．心血管病变治疗

（1）内科治疗：改善或延缓症状，防止猝死，延长寿命。

（2）外科治疗：具有主动脉环-主动脉扩张手术指征者，宜行人造血管和瓣膜置换术。若动脉夹层，宜行紧急手术治疗。

【预后】

预后多数不良。婴儿患者多死于感染；一组报告显示50%患者在40岁左右死于心血管病变及并发症，其中死于主动脉瓣关闭不全者占19%，主动脉瘤破裂占16%，动脉夹层占11%。国外文献报道成人患者92%死于心血管病变。

因此，应积极预防治疗心血管病变和并发症，如心里衰竭、心律失常、亚急性感染性心内膜炎、肺内感染等；对主动脉瘤、夹层动脉瘤应尽早手术治疗。

因妊娠易发生动脉夹层，故有心血管病变者，应避免妊娠，以防不测。

对运动员挑选上，应避免选用MFS患者，尤其是不宜从事剧烈的对抗性运动，以防猝死。

【参考资料】

1．张开滋，肖传实，邢福泰.临床心血管遗传病学.北京：科学技术文献出版社.

2．[美]陆国辉，徐湘民.临床遗传咨询.北京大学医学出版社.

3．https://ghr.nlm.nih.gov/condition/marfan-syndrome.

4．https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/marfan-syndrome.

作者介绍

谢虚实，遗传学硕士，专注遗传病研究领域，中国遗传学会遗传咨询分会遗传咨询师。