慢性淋巴细胞白血病的治疗

CLL治疗进展

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是形态上成熟的淋巴细胞在外周血、骨髓及淋巴结、脾脏等淋巴组织不断积累造成的一种肿瘤性疾病。临床上多见于老年男性，中位发病年龄65～70岁，男女比例在2：1左右。患者常常因为查体或其他疾病检查血常规发现异常，有症状者多表现为乏力、淋巴结肿大、脾大引起的腹胀、纳差等非特异性症状，并经进一步检查发现。 近年CLL的治疗有了很多新进展

1．治疗指征

总体上CLL是一种惰性疾病，中位存活10年左右。同时CLL又是一种异质性的疾病。有的患者可以不影响生存，而有的患者病情进展较快，存活仅仅3～5年。总体上至少50％的患者疾病呈进展性而需要治疗。按照分期可分为低危（Rai 0期）、中危（Rai Ⅰ～Ⅱ期）高危（Rai Ⅲ～Ⅳ期），NCCN的治疗指征有：①符合临床试验标准；②自身免疫性血细胞减少症；③反复感染；④有症状；⑤终末器官功能受损；⑥血细胞减少症；⑦巨块型病变；⑧持续进展；⑨患者有治疗意愿；⑩组织学转化。其中“临床试验”主要指不具备其他治疗指征而有不良预后因素的患者（如IgVH未突变、ZAP-70阳性及不良染色体核型等），对于该类患者，应积极开展临床试验进行早期治疗。

2．CLL的初始治疗：

2．1烷化剂：

瘤可宁是传统的治疗CLL的一线用药，但其最佳用药方式和剂量并不统一。小剂量持续应用和大剂量间断治疗都有应用，国内以小剂量应用为主，应用方便安全，可有效控制淋巴细胞数，但CR率低，目前主要用于不能耐受氟达拉宾治疗的老年人（≥65或70岁）或有合并症者（如AIHA，心、肝、肾功能不全等）。

环磷酰胺（CTX）是瘤可宁的替代品，主要用于不可耐受瘤可宁的患者，疗效与之相当。CTX常与长春新碱、强的松组成COP方案，或再加蒽环类药物如阿霉素组成CHOP方案联合化疗。但多项随机对照研究的Meta分析已经显示，联合化疗方案并不优于瘤可宁单药应用，同时蒽环类药物并不能改善患者的总体生存率，因此其作为一线治疗的地位逐渐下降。

2．2核苷类似物：近10年核苷类似物（氟达拉宾、喷托他丁、克拉瑞滨）的应用是CLL治疗上的重大进展，其中以氟达拉宾研究最多。多项前瞻性的临床研究已经显示，氟达拉宾单药应用于初治CLL的完全反应率(CR)明显优于瘤可宁和CAP、CHOP方案，反应维持时间也有或接近有显著的延长。而氟达拉宾与环磷酰胺组成的FC方案，与氟达拉宾单药应用相比，则进一步提高了CR、总反应率（OR）及反应维持时间。如德国CLL研究组(GCLLSG)对362例初治CLL随机分组应用氟达拉宾（25mg/m²，每28天连用5天）或FC方案（F 30 mg/m²,CTX: 250 mg/m²，每28天连用3天）的前瞻性对照研究结果显示，FC组CR及OR(分别为24%及94%)，显著高于F单用组(分别为7%和83%)，中位无进展时间也明显延长（分别48月和20月）。FC组血小板及粒细胞减少发生率高于F组，但严重感染发生率并没有增加。因此，尽管两组的总生存率并无差别，该研究组建议对于身体条件允许的CLL患者，选择FC方案作为一线治疗方案。

氟达拉宾虽然在CLL治疗上取得了较好疗效。但其本身也有一些不足。如应用氟达拉宾后可能会增加自身免疫性溶血性贫血（AIHA）的发生率，有时这种AIHA是致命的。另外，可能会增加机会性感染的发生率，尤其与强的松合用时，因此目前二药一般不合用。氟达拉宾是否会对干细胞动员产生影响尚存在争议。因此，氟达拉宾并不适用于合并AIHA者或容易有合并症的老年人。另外，随着对染色体异常预后意义的研究发现，该药用于17p-（或p53突变者）者效果差，对于11p-者效果也不甚理想，但对于＋12者效果好，可以纠正其不良预后。

克拉瑞滨在CLL的治疗上也有一些报道。已有研究显示，其治疗初治CLL的疗效明显优于瘤可宁，而其与环磷酰胺合用组成的CC方案疗效与FC方案疗效相当，是可选的一线治疗方案，同时也可作为二线治疗选择。

虽然核苷类似物已经取得了令人鼓舞的短期疗效和明显延长的无进展生存率，但目前尚无研究显示可以延长患者的总体生存率，这可能与治疗随访时间太短而CLL本身生存期较长有关。

2．3激素：是较早应用于CLL治疗的药物，目前主要用于CLL合并自身免疫性血细胞减少时而一般不单独用于CLL本病的治疗。但有人应用大剂量甲强龙（1g/m²连用5天，每28天重复）治疗25例难治CLL患者（其中15例氟达拉宾耐药），获得了77%的总反应率。其中包含10例p53突变或缺失者，5例达PR（其中2例nPR），提示大剂量甲强龙可用于17p-或p53突变的治疗。

2．4单克隆抗体的应用

利妥昔单抗：近年利妥昔单抗在淋巴瘤中的成功应用促进了单克隆抗体用于肿瘤靶向治疗的进展。CLL作为CD20阳性的B细胞肿瘤，利妥昔单抗的应用也逐步得到认同。尽管CLL细胞CD20抗原的表达较弱，同时有研究发现患者血浆中存在游离的CD20分子可中和抗体。早期单独应用利妥昔单抗的结果显示，在83例初治CLL患者中，应用rituximab 250~375 mg/m² 每周3次，连用4周，获得了45%的总体反应率，单CR仅仅3%，说明其单药应用效果欠佳。而Byrd等回顾性分析了CALGB的结果，显示RIT与氟达拉宾联合应用与氟达拉宾单药应用相比，无论CR（分别为38%和20%）还是OR(分别为84%和63%)均具有明显提高。利妥昔单抗与FC联合组成的FCR方案则显示了更好的治疗效果。美国Anderson肿瘤中心应用FCR方案治疗224例初治CLL的结果显示，获得了70%的CR，10%的nPR，及15%的PR，OR达到95%。这是目前报道的最佳的早期治疗效果。显示三药合用的化学免疫治疗有出色的抗瘤效果。

阿仑单抗（Alemtuzumab）：是CD52的单克隆抗体。CD52表达于B细胞、T细胞、NK细胞、单核细胞、巨噬嗜细胞及嗜酸性粒细胞，而不表达于红系、中性粒细胞、血小板及造血干细胞，其确切作用尚不明确。广泛的表达使得该抗体可以用于多种淋巴肿瘤的治疗，同时也决定其较强的免疫抑制作用。目前，该药是美国FDA批准的用于氟达拉宾耐药的CLL治疗的一线选择，同时也是可以单药应用于CLL治疗的单抗。该药单药应用于初治CLL的CR, OR均优于瘤可宁，而用于复发难治的CLL其OR一般在20%~50%左右，而CR则由于病例选择的差异而相差更大。目前对该药治疗难治性CLL的效果尚缺乏前瞻性的随机对照研究。已有的研究显示，该药对血液及骨髓中的瘤细胞有较好的抗瘤作用，而对有巨大淋巴结的患者效果差。另外其显著的副作用，如免疫抑制造成的机会性感染(霉菌、卡氏肺囊虫、病毒复燃)限制了其应用。目前该药多作为二线治疗选择用于氟达拉宾难治的患者，值得注意的是，该药对17p-(或p53突变)的患者同样有效，因此是该类患者一线治疗的首选。

3．MRD的检测与巩固/维持治疗

对于取得CR的患者，有的临床研究应用四色流式细胞仪或PCR行MRD检测，发现MRD阴性的患者可获得较长的无病生存期和总生存期。因此，取得较好的缓解质量可能意味着更好更长的生存。但对于初始治疗后CR的患者，是否进行MRD检测？对于检测阳性的CR患者和PR患者是否需要巩固维持治疗？目前尚无定论。有人认为鉴于CLL是常规治疗不能治愈的疾病，发展较慢，获得MRD阴性并非治疗终点，因此不必检测，也不必进行巩固维持治疗。也有的临床实验显示，在氟达拉宾为基础的初始治疗后，应用利妥昔单抗或阿仑单抗巩固维持治疗可以进一步提高反应率，并明显延长反应维持时间，因此至少部分患者可以从中收益。目前巩固维持治疗尚不是治疗常规，但可以积极开展临床实验，探索其价值。

4．复发、难治CLL的治疗

难治性CLL尚无统一的定义。一般认为，对核苷类似物治疗无反应，或虽然有反应（CR或PR）但停疗后6月以内疾病再次进展可认为是难治性CLL。干细胞移植后1年内疾病进展或复发也是难治性CLL。复发CLL的治疗按照复发的时间，停疗12月后复发，可以按照原方案治疗。停疗12月内复发，则可按照难治性CLL进行二线治疗。

目前难治性CLL的治疗仍面临挑战。对于氟达拉宾为基础的方案耐药者，可以应用阿仑单抗单药治疗，尤其对于p53突变或缺失者。其治疗总反应率多在30%～50%，而CR一般低于10%，而对于一线治疗没有采用利妥昔单抗者，可以采用FCR或PCR进行治疗。美国Anderson肿瘤中心应用FCR方案治疗177例复发难治CLL，结果73%的患者获得OR，其中25%的获CR。但对于氟达拉宾耐药者，则分别为OR 58% (CR 6%，nPR 9%，PR42%)。总之，氟达拉宾耐药的CLL的治疗尚无统一的有效方法。许多新药和新的临床试验正在进行中。造血干细胞移植也是CLL二线治疗的选择。

5．造血干细胞移植

根据美国的发病统计，大约40％的患者<60岁，12％<50岁。而笔者单位的统计资料显示，50％的患者≤60岁，将近20％的患者<50岁。对于这些年轻、同时无合并症的患者，在一线治疗失败后可选择自体或异基因造血干细胞移植治疗。

自体造血干细胞移植：目前尚没有前瞻性随机对照研究比较传统化疗与自体造血干细胞移植的差别。德国Dreger P等,对一组具有可比性的资料回顾性分析表明，大剂量化疗＋自体移植组与化疗组相比，可明显延长生存期。但当时的化疗中尚没有应用或单独应用氟达拉宾治疗，目前FC或FCR方案应用后，自体移植是否还有明显的优势尚不得知。有人回顾了发表过的CLL自体移植的9篇文献共291例患者，发现自体造血干细胞移植对于难治性CLL的挽救性治疗是较为安全有效的，移植相关死亡率0%~9%，CR 74%~100%，总生存率从3年68%到5年58%不等。但自体移植不能治愈疾病，移植后MDS发生率高达9%~12%，故一般不作为一线治疗。Dreger P等也认为自体移植不能作为CLL的标准治疗。

异基因造血干细胞移植（allo-SCT）：目前有足够证据证明GVL效应在CLL allo-SCT中发挥作用，是控制疾病进展的主要原因。allo-SCT有可能长期控制病情并有治愈可能。因此对于年轻的、有合适供体的CLL患者，如对核苷类似物为基础的治疗无反应或早期复发则可应考虑allo-SCT。而对于预后极差的17p-或p53突变的患者，allo-SCT可以作为一线治疗选择。非清髓性造血干细胞移植减轻了预处理剂量，降低了预处理带来的副作用和移植相关死亡率，扩大了移植的适应征，在CLL中也有了广泛应用。对于患者年龄偏大或有合并症，同时疾病控制较好的患者，应优先考虑非清髓性allo-SCT。反之，无并发症、疾病控制不佳的年轻患者，仍应以常规剂量的预处理为宜。最近，西雅图Fred Hutchinson肿瘤中心报道了两类不同预处理方案的移植治疗淋巴瘤和CLL的结果显示，有并发症的患者采用非清髓性预处理的移植其PFS明显长于清髓性预处理方案的移植，并且年轻者也可从中获益。而无并发症的CLL患者，可开展对照研究两类处理方案的差异。

6．近年，苯达莫斯汀应用与CLL的治疗，取得了明显的疗效，目前国内的临床试验在进行中，对此结果我们拭目以待，也希望该药尽快上市，使患者多一种选择。

7．建议CLL的总体治疗策略

根据以上临床试验结果及我们的经验，对于诊断明确、需要治疗的患者，身体条件允许、年龄较轻、无合并症、无AIHA的患者，建议应用FC方案进行治疗，加用利妥昔单抗会进一步提高疗效，经济条件能承受者尤其晚期及有不良预后因素患者应积极建议加用。而不符合条件者则可应用瘤可宁治疗。氟达拉宾复发耐药者的二线治疗尚无统一的模式。对于17p-或p53突变者，应选用阿仑单抗、移植等治疗。