疼痛治疗新选择：“以毒攻毒”的肉毒素

一提到肉毒素,大家往往最先想到它具有美容功效，求美者口中所津津乐道的“瘦脸针”、“除皱针”这些多指的是肉毒素，是现在热门的美容项目之一, 自2002年肉毒素被美国FDA正式批准用于美容除皱以来，风靡整个世界，被看作“21世纪美容除皱的主要方法”。

然而，这只是肉毒素应用的冰山一角，哈尔滨市第一医院神经内科二病房王中卿主任介绍说，它在临床上广泛应用于肌肉过度收缩等神经肌肉紊乱症状（眼睑痉挛、肌纤维肌颤搐、磨牙症、肛门痉挛、食道痉挛等；腺体分泌过多症状（例如多汗症、鼻炎、流涎症、狐臭等）；疼痛症状；瘢痕治疗等。

从恐怖瘟疫、生化武器变成美容秘方

王中卿主任介绍说，早在1793年，在德国南部Wildbad首次记载，进食变质腊肠后而致病，起病急骤，早期有恶心、呕吐等症状，继之出现呼吸困难、四肢瘫痪、眼肌麻痹，重者可于24小时内致死，死亡率极高，取名为肉毒中毒。科学家经过研究，确定是由肉毒梭菌产生的一种蛋白质毒素，1920年美国的Sommer博士首次提取了A型肉毒毒素，是目前已知的最强力的生物毒素之一。

由于肉毒毒素的毒力极强，又可大量生产，能通过气溶胶使人中毒，二战时期曾研究将肉毒素用作生物武器。

上世纪70年代初美国医生从肉毒中毒病人首先累及眼外肌，引起眼睑下垂和复视等症状并缓慢恢复的过程中得到启示，在眼外肌注射A型肉毒素替代斜视手术，此后，临床专家们进行了大量的研究，并在斜视、眼睑痉挛、面肌痉挛、痉挛性斜颈等疾病的治疗中取得了令人鼓舞的结果。从此肉毒素的临床应用突飞猛进。

在1986年，加拿大一位眼科教授发现肉毒毒素能让患者眼部的皱纹消失，引发了美容史上的所谓“Botox革命”。此后，整容界将它的功能扩大，比如用它瘦脸、塑小腿等。

2000年，在美容除皱的同时，Binder医生等意外发现一些偏头痛患者的头痛频率和程度都得以减轻，至此，多国学者对肉毒素治疗头痛开展研究，结果证实了其安全性、有效性，美国FDA批准了肉毒素用于慢性偏头痛的首选治疗，近年来应用肉毒素注射治疗多种疼痛性疾病，如三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病周围神经病变后疼痛及身体其他部位的慢性疼痛等取得满意疗效，被认为是治疗疼痛领域的重要进展之一，为慢性疼痛患者开辟了一个新的治疗领域。

药与毒向来都有着不解之缘。经过科学家们的多年不断分离提纯及临床转化研究，肉毒素成为为数不多的拥有药物身份的剧列毒素中最闪耀的明星。变成了造福于人类的有力法宝。肉毒素从令人望而生畏的强力毒素变成治疗临床多种疾病的良药，被认为是近几十年来转化医学发展过程中最成功的案例之一。

肉毒素“以毒攻毒”——缓解疼痛新选择

疼痛，每个人一生中都会有的不愉快的体验和经历，也是患者就医最常见的症状，慢性、长期、剧烈的疼痛，往往是由各种致病损害导致的外周或中枢神经系统的直接损伤或功能紊乱导致的疼痛, 称为神经病理性疼痛,其患病率为6%-8%，其中，约5%的患者具有中至重度的疼痛发作。主要表现为自发性疼痛、触诱发痛、痛觉过敏和感觉异常,会严重影响人们的工作效率及生活质量。目前在临床上治疗效果往往不尽人意，主要的治疗方法如口服药物、局部用药、射频等方法治疗。

神经病理性疼痛的机制是外周神经末梢不断释放参与传递疼痛的神经递质和神经肽，就好像庆典现场应用发生器不断释放的肥皂泡，肉毒素的作用就好像关闭了肥皂泡发生器的电源，从而阻断了疼痛的发生。

1.慢性偏头痛的治疗：
头痛是最常见的疼痛，世界卫生组织（WHO）发布的2001年世界卫生报告将常见疾病按健康寿命损失年进行排列，偏头痛位列前20位，并将严重偏头痛定为最致残的慢性疾病。
偏头痛是最容易影响日常生活和工作的疾病之一，可发生于任何年龄，首次发病多于青春期，尤其好发于脑力劳动者。以女性为多，女:男=4:1，全球患病率约为12%。是一种反复发作的原发性脑功能性疾病，女性的发作常与月经期重合。每次发作可以持续4小时至2天，但通常持续10余小时。2013年国际头痛协会规定每月头痛≥15天或对偏头痛特异性治疗敏感，持续≥3个月，即可诊断为慢性偏头痛。
偏头痛的临床表现主要有：1）剧烈的搏动性头痛，反复发作，疼痛多数位于头部的一侧，也可以表现为双侧头痛，并伴有恶心呕吐。2）对强烈的光线、嘈杂尖锐的噪声、以及一些气味过度敏感。3）步行时，特别是上下楼梯时，头痛会加重。4）部分患者发作前或发作中，会出现视觉异常先兆，例如视野中出现闪光、锯齿状的图案、或出现暗点。
最常选择肉毒素的注射部位是额、颞和颈枕区，让患者指出头痛的具体部位及放射区域，针对疼痛点和扳机点进行多点注射，注射点间隔1~3厘米，每点注射2.5~10U。如下图

慢性偏头痛的发作与某些诱因有关，在日常生活中发现并注意避免这些诱因至关重要，有助于减少头痛发作的频率。如： 1）强烈的闪光，如长时间注视电视、电脑等视频屏幕；2）持续、尖锐的噪声；3）吸烟、饮酒；4）睡眠节律紊乱；5）过度疲劳，包括体力或精神的消耗；6）进食少，或进餐间隔过长等；7）某些食物，如奶酪、熏鱼、巧克力等；8）体内水分缺乏；9）内分泌紊乱，如青春期、月经期等。

2.带状疱疹后遗神经痛

是指带状疱疹皮疹愈合后持续1个月及以上的疼痛，是一种慢性疼痛综合征，类似针挑一样的疼痛，患病人群广泛，多见于老年，年龄大于65岁的带状疱疹患者50%会发生后遗神经痛，临床上常规治疗包括药物、物理、手术、神经阻滞、针灸、心理治疗等并不理想。

应用肉毒素在疼痛、病毒感染或麻木区域的皮下或皮内行棋盘式注射，每点5IU,在3个月内取得显著疗效。

3. 三叉神经痛

沿面部三叉神经分布的刀割样、电击样、短暂性疼痛，往往触发扳机点可诱发疼痛。是目前手术方式最多、效果最满意的头面痛，包括药物阻滞、射频损毁、伽马刀照射、显微血管减压术等，国内外学者推荐肉毒素治疗难治性三叉神经痛、无血管、肿瘤压迫的三叉神经痛或拒绝手术的。

根据疼痛部位采用皮下、皮内或粘膜下网格式注射肉毒素每点3IU及扳机点20~50IU，注射后疼痛改善，部分患者可以获得完全缓解。

4. 枕神经痛

包括枕大神经、枕小神经和耳大神经，常因感冒、情绪异常引起，以及空调、颈部外伤、颈椎病等。表现为一侧或两侧后枕部或兼含项部的针刺样或烧灼样跳痛，痛时病人不敢转头，头颈部有时处于伸直状态，查体可见枕部或乳突后部有压痛，耳后部至发际处痛觉异常过敏。对枕部痛点及疼痛放射区域给予网格式注射肉毒素每点3IU治疗，可收到良好的效果。

5. 糖尿病周围神经病变后疼痛

糖尿病周围神经病变多表现为肢体末端感觉异常、麻木及烧灼样疼痛，约有10~54%的糖尿病患者会发生，其中，三分之一会有疼痛，呈刺痛、灼痛、钻凿痛，似乎在骨髓深部作痛，有时剧疼呈昼轻夜重，有触觉过敏，甚则不忍棉被之压，须把被子支撑起来。目前治疗多应用抗抑郁药联合抗癫痫药治疗糖尿病周围神经病变后疼痛，但长期服用易耐受，且副作用较多。

对疼痛区域给予网格式肉毒素注射每点3~5IU治疗，有30%患者疼痛获得完全缓解，睡觉质量也大幅度提高，维持时间长，可达3~6 个月。

6.残肢痛

残肢痛是指局限在截肢部位的疼痛。根据其外周神经系统损伤和中枢神经系统敏化的发病机制，对残肢痛患者的残端触发点、疼痛部位的肌内、神经内或皮下注射肉毒素镇痛效果可持续6个月。

随着人口老龄化和人们对生活质量要求的提高，慢性疼痛日益成为关注的健康问题。然而，许多慢性疼痛仍得不到有效控制，尤其是神经病理性疼痛，疼痛程度重且治疗手段有限。自发现肉毒素在外周和中枢去敏化镇痛作用以来，治疗慢性偏头痛就是重要成果之一。因此，在疼痛，尤其是慢性疼痛治疗受局限的现状，肉毒素有望成为突破瓶颈的关键武器。