细菌性阴道病

细菌性阴道病的研究进展

细菌性阴道病最初被称为“非特异性阴道炎”。Gardner和Duke在1955年首先描述了本病的临床特点和有特征性的线索细胞（c1ue cell）,1984年，本病被命名为细菌性阴道病(bacterial vaginosis,BV)。BV是生育年龄妇女最常见的阴道感染，是以阴道乳杆菌减少或消失，革兰阴性菌和厌氧菌增多为主要微生物特点的临床症候群[1-3]。本文介绍当前对细菌性阴道病的一些认识。
1.微生物学

正常阴道中可培养分离出5～15种主要细菌。产生过氧化氢的卷曲乳杆菌、詹氏乳杆菌、发酵乳杆菌和加塞乳杆菌是主要菌群,其它细菌约占10%，包括表皮葡萄球菌、链球菌和阴道加德纳菌等。低浓度的与BV相关的普雷沃菌属、消化链球菌、阴道加德纳菌、生殖支原体、人型支原体和解脲支原体也常见于性活跃年龄女性的正常阴道中。BV的特点是有高浓度阴道加德纳菌、普雷沃菌属、消化链球菌、卟琳单胞菌、动弯杆菌及人型支原体等,这些微生物的浓度比正常阴道中的浓度高100～1000倍，乳酸杆菌减少或消失。

所以，BV不是某一种病原体引起的感染，而是由正常人阴道内存在的一组微生物异常增多所致的疾病。BV患者的阴道分泌物pH值升高，二胺、多胺、有机酸、粘多糖酶、唾液酶、IgA蛋白酶、胶原酶、非特异性蛋白酶、磷脂酶A2、磷脂酶C、内毒素、白细胞介素1α、白细胞介素8、前列腺索E2和前列腺索F2α浓度升高。这些酶和有机化合物破坏宿主的防御机制，促使宫颈、阴道微生物进入上生殖道。pH值高达5.5时，会严重减弱中性白细胞的吞噬作用和对趋化性刺激的反应。阴道内pH值升高同时增加异性间HIV传播和易感性，并与胎膜早破和早产有关[3]。

2.并发症[1,3]

BV可导致许多妇科和产科并发症，分述如下：

（1）子宫内膜炎、盆腔炎：异常子宫出血常由子宫内膜炎所致。子宫内膜炎引起异常子宫出血与受感染的子宫内膜对卵巢激素的异常反应或子宫内膜受到感染或炎症的直接破坏有关。对BV患者口服甲硝唑治疗，可以迅速地缓解子宫出血。手术证实，患有盆腔炎女性的上生殖道分泌物中最常分离出的菌群与BV的菌群一致，包括普雷沃菌属、消化链球菌属、阴道加德纳菌和人型支原体。盆腔炎患者合并BV者占61.8％。

（2）妇科手术后感染：在手术终止妊娠的女性中，妊娠合并BV女性的盆腔炎发病率是未合并BV女性者的3.7倍。合并BV患者子宫全切术后阴道断蒂蜂窝织炎、盆腔脓肿或两者并存的危险性增加。但对手术流产女性口服甲硝唑治疗BV预防术后盆腔炎，目前尚无一致结果,Miller 等[6]发现，对手术流产女性口服甲硝唑和强力霉素治疗BV不能降低术后感染率。（

3）宫颈癌：BV、宫颈上皮内瘤样病变（CIN）以及生殖道人乳头状瘤病毒感染有相同的流行病学特征，BV的厌氧菌代谢可产生胺及有致癌作用的亚硝基胺。BV患者阴道分泌物中存在高浓度磷脂酶C和A2，后者可增加了人乳头状瘤病毒感染的易感性，这些可能在宫颈上皮细胞转变方面起一定的作用,但是否BV于CIN相关，目前尚无一致结果[7]。

（4）HIV感染：BV可增加异性间HIV传播的危险性。当pH值增加时，HIV的生存能力和粘附能力增加，并且可能使传播更为容易。同时，BV可改变阴道分泌物的其他理化性质，这些变化可改变宿主的防御机制，使HIV易感性增加[8-9]。

（5）不育和流产：BV患者输卵管因素不育症发生率增高。在助孕治疗中，BV患者和非BV患者的胚胎种植率相似，但BV患者早孕期流产率高于非BV者。输卵管因素不孕患者BV发生率增高[10]。

（6）羊膜绒毛膜炎、胎膜早破、早产和低出生体重儿：BV患者阴道内细菌可通过胎膜进入羊膜腔，导致羊膜炎及羊膜绒毛膜炎,并可进一步发展为胎膜早破、早产和分娩低出生体重儿[11-12]。

（7）产后子宫内膜炎及剖宫产后伤口感染：剖宫产分娩的BV患者手术后腹部伤口感染和子宫内膜炎发生率较非BV患者高。从这些患者产后子宫内膜炎部位常可培养出与BV相关的阴道加德纳菌及厌氧菌如普雷沃菌属、消化链球菌等[13]。

3.诊断

对BV目前尚无特异的诊断方法。最可靠和被广泛接受的诊断方法为临床诊断，主要根据Amsel诊断标准。即患者出现下列4项临床特征中至少3项可诊断为BV：(1)线索细胞阳性；(2) 氨试验阳性；(3) 阴道pH值大于4.5；(4) 阴道均质稀薄的分泌物。分述如下：

（1）线索细胞：线索细胞最初在湿片上描述，与正常的边界清晰的阴道上皮细胞相比，线索细胞边界模糊，规定线索细胞占全部上皮细胞中20%以上为线索细胞阳性。湿片检查线索细胞是BV唯一特异和敏感的指标，根据线索细胞能准确诊断85％～90％的BV。但是，由于各种原因，很少有临床医生或检验人员认识或花时间在湿片上看线索细胞。在很多研究中，通过阴道涂片检查“线索细胞”。在有BV存在的情况下，除了线索细胞以外，显微镜检查还可以发现细菌的种类和数量发生明显改变，很难看到长杆状乳酸杆菌。显微镜下细菌在数量上明显增加，短杆状和球杆菌占优势。

（2）氨试验阳性：阴道分泌物加10%氢氧化钾释放出特殊难闻的“鱼腥味” 或氨味为氨试验（whiff test）阳性。有氨味存在对诊断BV有很高价值。氨味释放常不敏感，缺乏氨味并不能排除BV。氨试验阳性是诊断BV特异性最高而敏感性最低的诊断指标。

（3）阴道pH值大于4.5：正常阴道内的pH值为3.8～4.2,阴道pH值大于4.5对诊断BV最敏感，但特异性低。阴道中的精液、宫颈粘液、经血及滴虫性阴道炎等可使阴道分泌物pH值升高。（

4）阴道均质稀薄的分泌物：超过27％的BV患者有明显的“泡沫”样阴道分泌物。尽管患有BV患者常常有分泌物增多的陈述，但分泌物的量经常不同，可以为很少、中等或很多。通过阴道分泌物性状可将很多BV患者与外阴阴道念珠菌病和阴道滴虫病区别开来[2-3,14]。

诊断BV的其它常用的方法包括：阴道涂片诊断、宫颈涂片诊断、微生物酶快速检测和微生物的培养等。分述如下：

（1）阴道革兰染色涂片：应用阴道涂片革兰染色镜检诊断BV首先由Spiegel等[15]报道，BV的阴道涂片特征为阴道加德纳菌、普雷沃菌形态小杆菌或球菌及革兰变异动弯杆菌形态的小弧菌占优势，并且乳酸杆菌形态大杆菌缺乏。根据阴道兰染色涂片诊断BV的敏感性和特异性分别是94.7%和98.0%。由于阴道涂片能够长期保存和在需要时重复阅片，更适用于研究。

（2）宫颈巴氏染色涂片：宫颈巴氏染色涂片诊断BV的敏感性、特异性和阳性预测值低于阴道涂片者，BV的宫颈涂片特点与阴道涂片者相似。根据我们的研究，宫颈巴氏染色涂片诊断BV敏感性和特异性分别是85%和95%[16]。由于宫颈涂片广泛应用于宫颈病变（包括宫颈癌）筛查，故有其临床实用性。需要说明，这里所讲宫颈巴氏染色涂片并不是巴氏染色阴道涂片，对阴道涂片，为诊断BV,革兰染色优于巴氏染色。

（3）微生物酶快速检测：常用的为唾液酸酶活性和脯氨酸氨酞酶活性检测诊断BV。BV蓝（检测唾液酸酶活性）快速检测诊断BV的敏感性和特异性分别为88%和95%[17]。微生物酶快速检测的缺点为成本较高，不适合广泛应用。

（4）微生物的培养：在健康女性中，阴道加德纳菌培养阳性率超过60%，即使用半定量方法对密集生长的菌落进行检测，在BV低患病率的人群中，根据高浓度阴道加德纳菌仅可预测41％～49%的症状性BV。在没有其他相关信息的情况下，单纯阴道加德纳菌培养很难用于诊断BV。

（5）DNA探针：VPIII微生物确认试验为自动化半定量病原体核糖体RNA检测系统，设计的探针可同时检测阴道加德纳菌、阴道毛滴虫和念珠菌，VPIII微生物确认试验诊断BV的敏感性和特异性分别为95％～97％和71％～98%[18]。

综上所述，除 Amsel诊断标准外，目前尚无任何一种诊断BV的方法被广泛接受，没有任何一种诊断方法优于其它另一种诊断方法。

4.治疗

目前对治疗BV主要参考美国疾病控制和预防中心（CDC）的BV治疗方案[19]，如下：(1)首选方案: 甲硝唑500mg，口服，每日2次，共7d；或0.75%甲硝唑膏(5g)，阴道上药，每日2次，共5 d；或2%氯洁霉素膏(5g)，阴道上药，每晚1次，共7d 。(2)替换方案: 甲硝唑2g，单次顿服，共1次; 或氯洁霉素300mg，口服，每日2次，共7d 。(3)孕期首选方案: 甲硝唑250 mg，口服，每日3次，共7d 。孕期替换方案: 甲硝唑2g，单次顿服，共1次; 或氯洁霉素300mg，口服，每日2次，共7d ；或0.75%甲硝唑膏(5g)，阴道上药，每日2次，共5 d 。目前没有证据说明以上治疗BV的任何一种方法优于其它另一种方法。其主要原因为有关的治疗研究设计存在缺陷，例如：对BV的诊断标准不统一、疗效评价标准不统一和没有进行治疗后30天的疗效评价结果，这些也是以后的相关研究需要注意的。

治疗BV尚需注意以下情况:（1）对无症状BV患者无须常规治疗，但应对拟进行子宫全切术、附件切除术、刮宫术及宫腔镜检查等手术的所有BV患者进行治疗，以避免术后感染。（2）无须常规治疗患者的性伴，但对反复发作或难治性BV患者的性伴应予治疗。（3）对有早产史的BV患者及所有有症状的BV患者应予治疗，以降低由BV所致的早产率。（4）孕期应用氯洁霉素膏阴道上药不能降低BV孕妇早产发生率,不主张选用。（5）对非孕期妇女，也可选用替硝唑治疗BV[20]。

乳杆菌治疗BV的现状：局部和全身应用乳杆菌制剂治疗BV均有一定作用。国强等[21]报道阴道应用乳杆菌活菌胶囊和复方甲硝唑栓治疗BV的效果，两种疗法对BV的治愈率分别为67%和73%，总有效率分别为85%和87%。杨华光等[22]报道阴道应用乳杆菌活菌胶囊和甲硝唑栓治疗BV的效果，两种疗法对BV患者症状和体征的改善率相似。国外文献也报道口服或阴道应用乳杆菌对BV有一定效果。由于口服或阴道应用乳杆菌副作用小，有一定的应用前景，但尚需要更多的临床试验证明其应用价值[23]。

妊娠期应用甲硝唑的安全性:妊娠期应用甲硝唑的安全性在近年来被证实和广泛接受。Struthers等[24]总结过去近40年孕期应用甲硝唑的病例，共有3765例孕妇在孕期应用甲硝唑，其中两个大样本的病例数分别为1083例和1307例，可评价的婴儿3788例，胎儿畸形发生率为4.77%，对照组为6.06%，未发现孕期（包括早孕期）应用甲硝唑增加胎儿畸形危险。根据美国食品和药品管理局（FDA），甲硝唑属妊娠B类药，即允许在孕期应用甲硝唑治疗[19]。

5.孕期筛查BV的价值

Ugwumadu等[25]发现对普通人群孕妇在孕期筛查和口服克林霉素治疗BV可降低早产发生率。根据花费-效益分析，在早产低危人群，孕期筛查和治疗BV不能降低早产的发生率,但可降低患者围产期感染率和产后子宫内膜炎发生率。在早产高危人群，孕期筛查和治疗BV可降低早产发生率。目前认为，无需对全部孕妇进行BV筛查，但应对有早产历史的孕妇进行筛查，以便及早诊断和治疗BV，预防早产[26-27]。比较妊娠期应用临床诊断、革兰染色阴道涂片及巴氏涂片在妊娠期诊断BV的价值,以革兰染色阴道涂片诊断作金标准，发现临床诊断BV的敏感性和特异性分别为35%和99%。革兰染色阴道涂片诊断BV的假阴性率4%，阴性预测值为96%。以临床诊断做金标准，巴氏染色涂片诊断BV的敏感性和特异性分别为49%和93%。目前并无资料证明任何一种BV 诊断方法在孕期诊断BV更优越[28]。

BV致病菌耐药问题:Beigi等[29]对47例应用甲硝唑和48例应用克林霉素患者BV致病厌氧菌耐药情况进行研究，BV致病厌氧菌对甲硝唑耐药率低于1%，BV致病厌氧菌对克林霉素耐药率为17%，在克林霉素治疗后BV致病厌氧菌对克林霉素的耐药率增加到53%。BV致病菌耐药问题是以后需要注意和监测的内容。

6.复发性BV

复发性BV是指BV在一年内反复发作4次或以上。目前认为，复发性Bv系患者阴道内相关微生物再激活，而不是再感染。与BV复发有关的因素包括：（1）男性性交传染；（2）治疗不彻底，未根除病原体；（3）未能恢复以乳杆菌为主要菌群的阴道环境；（4）危险因素持续存在。对复发性Bv的治疗包括：避免用阴道栓避孕；口服克林霉素；补充产过氧化氢乳酸杆菌。尽管尚无临床试验结果，有专家提出对复发性Bv采取巩固治疗。第一个方案是每2周阴道用甲硝唑膏10天，共6个月。第二个方案为开始用克林霉素膏治疗，之后在月经后用甲硝唑膏治疗，共2个月。也有报道应用替硝唑（500mg，口服，2次/日，2周）治疗复发性BV有效[1,30]。