恶性黑色素瘤的诊断、治疗及预防

前言：恶性黑色素瘤是一种源自黑素细胞的高度恶性肿瘤，是恶性度最高的皮肤肿瘤，可发生于皮肤、黏膜、眼葡萄膜、软脑膜等不同的组织，是发病率增长最快的恶性肿瘤之一，年增长率为3~5%。2010年全球黑色素瘤新发病例199627例，死亡例数46372例。我国每年新发病例约2万例。2008年发达地区黑色素瘤男、女发病率分别为9.5/10万和8.6/10万，死亡率分别为1.8/10万和1.1/10万。欠发达地区的男、女发病率分别为0.7/10万和0.6/10万，死亡率均为0.3/10万。

病因：皮肤恶性黑色素瘤目前唯一的发病证据是与过度接受紫外线照射有关，尤其UVB对黑素细胞基因起破坏作用更明显，UVA还可以抑制免疫系统，加速肿瘤生成。我国恶性黑色素瘤患者的原发部位多位于足跟、手掌、指趾和甲下部位，发病原因可能与局部刺激及原有痣细胞痣的不适当治疗有关。

临床分型：

1．表浅播散型黑色素瘤（SSM）：占所有皮肤恶性黑色素瘤的70%，早期为扁平状，至垂直生长期时皮损进一步增大，周边呈锯齿状。

2．结节型黑色素瘤（NM）：占所有皮肤恶性黑色素瘤的15~30%，侵袭性较强，颜色较深，多为蓝黑色，类似血泡或血管瘤，也有红色、灰色、紫色，甚至无色。

3．雀斑型黑色素瘤（LMM）：较少见，约占所有皮肤恶性黑色素瘤的4~10%，几乎均局限于头颈部，多为棕黄色皮损，周边纤细迂曲，呈锯齿状，较少出现转移。

4．肢端雀斑型黑色素瘤（ALM）：仅占所有皮肤恶性黑色素瘤的2~8%，病变特征性出现于手掌、足底或甲床下，呈棕黄色或褐色，可突然出现颜色改变。多发生于老年人，发病较快，侵袭性强，容易出现转移。

病理分型：恶性黑色素瘤的常见病理类型为浅表扩散型黑色素瘤、结节型黑色素瘤、恶性雀斑样黑色素瘤、肢端雀斑样黑色素瘤；少见类型有上皮样、促纤维增生性、恶性无色素痣、气球样细胞、梭形细胞和巨大色素痣恶性黑色素瘤等。国际上根据基因特点将恶性黑色素瘤分为新的4种基本类型，即肢端型、粘膜型、慢性日光损伤型和非慢性日光损伤型（包括原发病灶不明型）。其中日光损伤型主要包括头颈部和四肢等日光暴露较多的部位。

皮肤恶性黑色素瘤的早期临床症状可总结为ABCDE法则：

A非对称（Asymmetry）：痣出现不对称变化。如痣的左半部分和右半部分不对称，或上半部分和下半部分不对称等。B边界不规则（Borderirregularity）：皮肤良性痣的边缘整齐，而恶性黑色素瘤的边缘常常凹凸不平，犹如海岸线。C颜色（Color）：良性痣颜色均一，而恶性黑色素瘤的颜色常深浅不一，甚至可以出现蓝、灰、白、红色。D直径（Diameter）：恶性黑色素瘤的直径常常>6mm。E隆起（Elevation）：代表皮损隆起。

辅助检查：包含淋巴结彩超（颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等）、胸腹部X线等，有条件的可行全身骨扫描等，对于皮疹发生于下肢的患者格外注意髂血管旁淋巴结受累情况，PET-CT可辅助原发灶不明的患者做出诊断。

血常规、肝肾功能、LDH等可为后续治疗提供参考，有报道称LDH上升小于0.8倍正常值的患者总生存期明显延长。免疫组化检查S-100、HMB-45、波形蛋白（Vimentin）是诊断恶性黑色素瘤的较特异免疫组化标记物。

评估肿瘤的危险因素包括厚度≥0.75mm、有丝分裂率1/mm2、脉管浸润和Clark分级Ⅳ级。黑色素瘤临床分期：0期为原位癌，ⅠA可分为有无危险因素组，ⅠB-ⅡA为中危组，ⅡB-ⅢA高危组，ⅢB-ⅢC（极高危）（区域淋巴结转移），ⅢC（极高危）（移行转移），Ⅳ期（远处转移）。

临床上对于黑色素瘤的诊治流程可根据分期不同，方案不同。0期可采集病史、查体（注意皮肤和淋巴结改变）可每年1次复查，对于可疑皮疹定期拍照比对。

ⅠA期患者采集病史、皮肤和淋巴结检查后可每3~12个月1次复查，拍照比对可疑皮疹，根据临床提示可行影像学检查。

ⅠB~Ⅲ期注意病史和查体，拍照比对皮疹变化，第1~3年每3~6个月1次来诊，第4~5年每4~12月1次，以后根据临床1年1次。实验室化验必要的血、尿、便常规，肝肾功及LDH。影像学包括区域淋巴结B超，胸部（X线/CT）、腹部（B超、CT或MRI）根据临床症状行全身骨扫描及头颅检查（CT/MRI），原发于下腹部的恶性黑色素瘤需行盆腔影像学检查（B超、CT或MRI），也可以进行全身PET-CT检查。影像学检查可以第1~3年每3~6个月1次来诊，第4~5年每6~12月1次，以后根据临床1年1次。

Ⅳ期患者注意病史和查体，化验血、尿、便常规，肝肾功及LDH。影像学包括区域淋巴结B超，胸部（X线/CT）、腹部（B超、CT或MRI）。根据临床症状行全身骨扫描及头颅检查（CT/MRI），原发于下腹部的黑色素瘤需行盆腔影像学检查（B超、CT或MRI）或PET-CT检查。影像学检查可以第1年每3个月1次，第2~3年每6月1次，第4~5年每6~12月1次，以后根据临床1年1次。

治疗：

1.手术治疗：根据肿瘤厚度（Breslow厚度，表皮颗粒层至肿瘤最深处的距离）及有无转移、检查前哨淋巴结、粘连及转移合理确定手术切除范围，选择性淋巴结摘除和区域清扫，有条件的行术中冰冻及时判定切缘是否充分。病灶厚度≤1.0mm时，安全切缘为1cm，厚度1.01~2mm时，安全切缘为1~2cm，厚度＞2mm时，安全切缘2cm已足够。不建议行预防性淋巴结清扫，前哨淋巴结阳性或诊断为Ⅲ期的患者需要行区域淋巴结清扫，腹股沟淋巴结清扫大于10个，颈部及腋窝至少清扫15个。如腹股沟受累淋巴结≥3个，或盆腔影像学提示Cloquet淋巴结（腹股沟深淋巴结区最近心端的淋巴结，可转移至盆腔淋巴结）阳性，应行髂窝和闭孔区淋巴结清扫。

术后患者可根据病灶浸润深度、有无溃疡、淋巴结转移情况等分为4级：（1）ⅠA低危。（2）ⅠB-ⅡA中危。（3）ⅡB-ⅢA高危。（4）ⅢB-Ⅳ极高危。目前低、中、高危患者的辅助治疗基本达成共识。低危患者注意观察复发即可。中高危患者可应用大剂量干扰素治疗。

2.干扰素治疗：主要适应人群为IIb期或以上高危人群。FDA于1995年批准连用1年高剂量IFN-α（20MIU/㎡d1-5×4w，10MIU/㎡tiw×48w）治疗恶性黑色素瘤。2011年FDA批准长效α干扰素（治疗5年）对于原发灶溃疡的高危患者更有益。极高危患者仍以高剂量干扰素治疗为主，尚无标准治疗方案。我国对于ⅢB-ⅢC期和转移淋巴结≥3个的极高危患者也可采用（15MIU/㎡d_1-5×4w（诱导期）,9MIU/㎡tiw×48w（维持期））1年方案，ⅡB-ⅢA的高危肢端患者也可使用1月方案（15MIU/㎡d_1-5×4w）。

3.化疗：化疗对恶性黑素瘤疗效一般，副作用较大，很少使用。化疗一线治疗方案推荐达卡巴嗪（DTIC）单药、替莫咗胺（TMZ）或TMZ/DTIC单药为主的联合治疗（如联合顺铂或福莫斯汀）；二线治疗一般推荐紫杉醇联合卡铂方案。粘膜恶性黑色素瘤术后辅助化疗推荐TMZ/DTIC为主的辅助化疗4~6个周期。

4.生物治疗：国外恶性黑色素瘤患者BRAF突变最常见，可见于约半数患者，但国内患者的突变率不高（20~25%）。BRAF第600位密码子的原有缬氨酸被谷氨酸取代所导致的BRAF V600E突变约占80%~90%，缬氨酸被取代赖氨酸标记为BRAF V600K占比10%，其余类型占比不足1%。维罗菲尼（vemurafenib）和达拉菲尼（dabrafenib）对于BRAF V600E突变的恶性黑色素瘤高达60%左右反应率。且对于其他BRAF突变也使患者受益。2013年，美国国立综合癌症网（NCCN）发布的治疗指南将甲磺酸伊马替尼用于治疗具有KIT突变的转移性恶性黑色素瘤。

5.其他：对于晚期恶性黑色素瘤的治疗国际上推荐高剂量IL-2。不过临床试验发现，中国人群的有效性小于国际数据，因其临床疗效一般，不良反应较大，大多数人难以耐受，目前很少使用。

我院治疗恶性黑色素瘤患者病例情况分析

126例恶性黑色素瘤患者中男性64例，女性62例。中位年龄56.5（9~90）岁，平均年龄（53.9±4.38）岁。肢端（手、足、甲）95例、头面颈部10例、躯干10例、上/下肢11例。TNM临床分型：原位CMM 19例，I期26例，Ⅱ期40例，Ⅲ期28例，Ⅳ期13例。Clark分级：I级25例，Ⅱ级35例，Ⅲ级42例，Ⅳ级20例，Ⅴ级5例。126MM随访到77例，49例失访。77例随访者目前存活者57例，并定期复查有42例，死亡者20例，无皮肤浸润及淋巴结转移者90例，淋巴结及全身多器官转移者36例。

首先手术切除肿瘤，术后患者若无禁忌常使用干扰素a2b，术后起始剂量为40μg，1次/隔日，皮损周围或引流淋巴结周围皮下注射。根据患者对不良反应的耐受程度，逐渐增加至160μg，同时予以斯奇康（卡介菌多糖核酸）肌肉注射，一次两支，2~3次/周。定期随访。

所有病例随访截止时间为2017年12月30日，126例患者中49例失访（主要是2008年以前患者及联系方式发生更改或错误）。随访到77例，其中最早就诊时间为2003年11月14日，最晚就诊时间为2017年10月1日。77例随访者目前存活者57例（74.03），死亡20例（17例死于本病（22.0%），2例死于心脏病，1例死于肺内感染）。恶性黑素瘤Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期Ⅳ期的5年生存率分别为94%、44%、38%、4.6%；中位生存期分别为5、4.25、2.83和1.42年。原发灶厚度与预后明显相关，≤1mm与>4mm的5年生存率分别为92%和43%。比较而言，我们的治愈率远高于国内、外平均水平。

预防：

1.避免过度日晒。过度的紫外线暴露及对日光反应敏感的人群应格外注意。

2.避免对痣细胞痣过度刺激。外伤与刺激被认为与恶性黑色素瘤的发生有一定关系。

3.对于痣细胞痣只能手术切除，禁止激光、冷冻、药蚀等。

4.手足等摩擦部位的痣细胞痣应尽早手术切除，以防恶变。

5.自我检查：遵循ABCDE原则。