甲基苯丙胺相关精神病的发生机制

甲基苯丙胺（在我国常见为“冰毒”、“麻古”）是目前国际上最泛滥流行的毒品之一。联合国的《世界毒品报告》指出，全球有约0.7%的成年人口使用苯丙胺类兴奋剂。在我国，目前已有约一半的吸毒者主要滥用甲基苯丙胺等合成毒品。

很大比例（约占10%~60%）的甲基苯丙胺滥用者在反复使用一段时间后出现精神病症状，以阳性症状为主，主要表现为幻听、被害和关系妄想，也可有幻视和牵连观念，很难与偏执型精神分裂症区分，诊断上称为甲基苯丙胺所致精神病。一般来说，甲基苯丙胺所致精神病在停止滥用或使用抗精神病药物治疗后一个月内症状消失，但事实上，有近三分之一的甲基苯丙胺所致精神病症状迁延，在停止使用毒品数月甚至数年后，精神病症状仍明显存在或治愈后复发，这种情况下，甲基苯丙胺所致精神病就转变成慢性精神病，多数诊断为精神分裂症。一般来说，在甲基苯丙胺吸毒者中，有约10%最终发展成了慢性精神病。甲基苯丙胺所致精神病和由之转变成的慢性精神病分属不同的疾病单元，但二者在症状上具有一致性，在病程上具有连贯性，而早期出现过甲基苯丙胺所致精神病的复吸者更容易发展为慢性精神分裂症，说明二者在机制上可能是同一类疾病的不同病理时期。因此，目前常将二者情况通称为甲基苯丙胺相关精神病。

甲基苯丙胺相关精神病是甲基苯丙胺滥用所致的最突出、危害最严重的损害，幻觉和妄想可导致暴力和自杀行为。随着甲基苯丙胺毒品的泛滥流行，甲基苯丙胺精神病本身已经构成了重大的医学和社会问题，严重损害个体健康、加重社会负担和危害社会安全。甲基苯丙胺精神病危害严重，而它究竟是如何发生的？目前却不清楚。研究者们经过多方探索，还是找到了一些有意义的线索。

临床现象学研究发现，甲基苯丙胺精神病的发生与吸毒者对该毒品的滥用程度有关，开始滥用年龄早、滥用年限长、频繁和大量滥用者更容易发生苯丙胺所致精神病，而对该毒品形成依赖者发生精神病的可能性约是未形成依赖者的三倍。且吸毒者的病前素质和生活遭遇也与精神病的发生有关，比如早期患有分裂样、分裂型人格障碍或其他精神疾病（如注意缺陷多动障碍）均导致甲基苯丙胺精神病更容易发生，而童年期虐待也增加了发病危险性。此外，人们发现除甲基苯丙胺外，其他毒品、酒精、严重应激、和睡眠剥夺等均可能诱发精神病症状复发。遗传学研究发现甲基苯丙胺相关精神病与也与遗传素质有关，而部分易感基因与精神分裂症重叠。因此，根据临床现象学和遗传流行学研究推测，毒品慢性作用、个体遗传素质、生活环境应激对大脑的影响或损害都是导致甲基苯丙胺相关精神病发生的原因和在临床病程与预后中的起重要作用。

在功能候选基因研究中，发现有七个最可能与甲基苯丙胺所致精神病有关的基因，分别是：D-氨基酸氧化酶激活因子（D-amino Acid Oxidase Activator，DAOA）、短棒菌素结合蛋白-1（Dystrobrevin-Binding Protein 1，DTNBP1）、卷曲蛋白3（Frizzled 3，FZD3）、代谢型谷氨酸受体（Metabotropic Glutamate Receptor 2，GRM2）、

5-羟色胺受体1A（5-Hydroxytryptamine Receptor 1A，5-HT1A）、前动力蛋白受体2基因（Prokineticin Receptor 2，PROKR2）和甘氨酸转运体1（Glycine Transporter 1，SLC6A9）基因，这七个基因分别在

谷氨酸能传递（DAOA、DTNBP1、 GRM2和 SLC6A9）、5-羟色胺（血清素）信号系统、中枢神经系统发育（FZD3）和神经发生（PROKR2）中发挥功能。提示甲基苯丙胺所致精神病的发生在神经机制上涉及谷氨酸、5-羟色胺递质系统，尤其是谷氨酸递质系统，也与神经发育异常或受损有关。

人脑结构影像学研究发现甲基苯丙胺所致精神病患者杏仁核、海马灰质、和额叶皮质体积减少，而甲基苯丙胺依赖者的额叶白质完整性受损。功能影像学研究发现甲基苯丙胺依赖者的额叶与纹状体区激活下降，而额叶、扣带回和基底节等脑区的谷氨酸代谢及糖代谢异常。提示慢性使用甲基苯丙胺可导致边缘系统、额叶等脑区的结构与功能受损，且损害累及谷氨酸系统，甲基苯丙胺所致精神病可能与这些脑区的损害或失常有关。分子影像学证据发现甲基苯丙胺滥用者部分脑区（主要为额叶、伏隔核和纹状体）的多巴胺2受体（DRD2）和多巴胺转运体（DAT）减少，而且发现多巴胺转运体的减少与甲基苯丙胺使用时间长短和精神病症状严重程度正相关，提示慢性甲基苯丙胺暴露可导致多巴胺能信号系统失常，而这些失常到一定程度可导致精神病。总之，影像学证据提示慢性使用甲基苯丙胺可导致边缘皮质脑区的结构与功能损害，而其中谷氨酸能与多巴胺能信号系统的损害或失常可能是导致甲基苯丙胺相关精神病发生的重要分子基础。

动物模型研究发现苯丙胺类药物暴露可导致中脑-边缘-皮质多巴胺系统高敏性，即对实验动物反复、规律给予苯丙胺类药物后，相关脑区的多巴胺通路表现出对极小量的苯丙胺类刺激或其他可能升高多巴胺浓度的刺激（如其他毒品或环境刺激）有高反应性。在行为学上体现为实验动物对药物刺激的行为反应进行性增强，表现出活动增多、刻板动作等，被称为行为敏化，动物的行为敏化被认为与人类甲基苯丙胺精神病在机制上相似。研究发现纹状体（包括伏隔核）多巴胺能神经传递增强（包括多巴胺释放增加、多巴胺转运体减少和受体超敏感）在动物行为敏化中起重要作用。相关研究还发现行为敏化小鼠皮质和海马区离子型谷氨酸受体NMDA减少，行为敏化大鼠的前额叶皮质

γ-氨基丁酸、谷氨酸和谷氨酰胺（glutamine，GLM）水平下降，提示谷氨酸、γ-氨基丁酸能系统失调也在诱导行为敏化中发挥作用。有学者复习文献后提出假设：甲基苯丙胺过度激活多巴胺通路，导致皮质内谷氨酸释放过多，过多的谷氨酸损害皮质内γ-氨基丁酸能中间神经元，导致γ-氨基丁酸能中间神经元丢失，导致皮质谷氨酸能失调，最终导致精神病。

从神经通路角度看，

中脑边缘多巴胺通路与药物

成瘾和精神病过程均有关。中脑边缘多巴胺通路（中脑腹侧被盖区的多巴胺能神经元投射到伏隔核）是成瘾性物质正性强化效应的主要神经解剖学基质，所有成瘾性药物都通过直接或间接机制升高伏隔核的细胞外多巴胺浓度，起初，多巴胺浓度升高导致使用者主观上产生快感，形成强化效应。而在精神分裂症，中脑边缘多巴胺通路被认为介导阳性精神病症状。此外，应激状态即可诱发毒品渴求、复吸（通过激活中脑边缘多巴胺系统）又可能加重精神分裂症的症状。总之，伏隔核多巴胺信号增强既与滥用药物的正性强化有关由于精神病的阳性症状有关，导致二者在机制上容易共病。

除多巴胺通路外，前额叶皮质和海马投射至伏隔核的兴奋性谷氨酸能通路也成瘾和精神病过程均有关，值得高度重视。海马投射至伏隔核的兴奋性传入信号提供与犒赏和动机有关的空间信息，而从前额叶皮质投射至伏隔核的兴奋性传入信号则对思维管理和动机起抑制和计划作用。精神分裂症的神经生物学模型显示存在皮质和颞叶—边缘结构（尤其是前额叶皮质和海马）的神经发育异常。研究提示在精神分裂症，海马和前额叶皮质的发育异常损害了他们调节伏隔核区多巴胺能反应性的能力，导致伏隔核多巴胺信号“脱抑制”。实验发现损伤海马可导致动物出现与中脑边缘通路多巴胺能亢进相当的异常行为，而且导致对多巴胺刺激的敏感性增高。皮质和海马的这种调节异常导致基础水平和药物诱导的多巴胺释放反应增强。另一方面，伏隔核的多巴胺放电又在功能上抑制海马和皮质到伏隔核的兴奋性传入信号，加重皮质和海马对伏隔核的调节异常，导致成瘾性药物等刺激对伏隔核区的多巴胺释放作用进一步增加，进一步加重精神病症状或导致症状复发。

综上，目前所有证据指向皮质海马—伏隔核谷氨酸能通路失调（发育异常或损害）和中脑边缘多巴胺能通路失调（过度激活）可能是甲基苯丙胺相关精神病的主要神经基础。这些通路的失调可由长期慢性苯丙胺暴露导致的中枢改变所致（包括神经可塑性和适应性改变、也可能有神经毒性损害），而遗传上的素质基础（如遗传上的多巴胺能高反应性或谷氨酸能传递异常）和早期发育异常（如皮质或海马发育异常）都可能导致甲基苯丙胺相关精神病更容易和更早发生，而随着滥用甲基苯丙胺的时间延长、滥用程度加重，这些通路失调会进一步加重，这可能是甲基苯丙胺进一步敏化中枢，导致精神病症状加重、病程迁延和复发的重要原因，而这些过程的具体分子生物学机制还有待进一步探索和阐明。

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