儿童青少年横纹肌肉瘤国外诊治现况

儿童横纹肌肉瘤(Rhabdomyosarcoma)是间质起源的软组织恶性肿瘤，占儿童肿瘤3.5%。可发生于身体任何部位。恶性程度高，进展快。主要治疗手段化疗、手术和或放疗。采用现代标准的综合治疗，5年生存率已达65%以上。

（一）发生率和流行病学

横纹肌肉瘤占0-14岁儿童恶性肿瘤3.5%，15-19岁青少年恶性肿瘤2%。50%发生在10岁以下。大多数横纹肌肉瘤是散发型，尚未有公认的易感因素或危险因素。与横纹肌肉瘤发生相关的遗传性综合征包括：伴随P53基因突变的Li-Fraumeni癌症易感综合征，神经纤维瘤病1型，伴随HRAS基因突变的Costello综合征，Beckwith-Wiedemann综合症和Noonan综合征。

（二）病理

1.组织学分类：

横纹肌肉瘤按其组织学特点，可分为可分为几种亚型：胚胎型、腺泡型、多形型，其中胚胎型横纹肌肉瘤又可分为：葡萄状肉瘤和梭形细胞肉瘤。

胚胎型横纹肌肉瘤是最常见亚型，占儿童横纹肌肉瘤的60%-70%。更常发生在头颈部和泌尿生殖道。葡萄状肉瘤大约占胚胎性横纹肌肉瘤10%,常发生在阴道、膀胱、鼻咽和胆道梭形细胞最常发生在睾丸旁。葡萄状和梭形细胞亚型预后很好。

腺泡型横纹肌肉瘤占儿童横纹肌肉瘤25%，青少年更多见，好发部位四肢、躯干、会阴和肛周。目前美国COG软组织肉瘤委员会定义：腺泡成分必须大于50%才能诊断为腺泡型横纹肌肉瘤。

多形型（间变型）横纹肌肉瘤多发生在30-50岁成人，儿童非常罕见。预后较差。

2．分子学分类

横纹肌肉瘤（胚胎和腺泡）已有特征性的分子学标记用于诊断、治疗和检测微小病灶。70%-80%腺泡型横纹肌肉瘤可伴随13号染色体的FOXO1基因和2号染色体(t(2;13)(q35;q14))的PAX3基因或1号染色体(t(1;13)(p36;q14))的PAX7基因之间的独特异位。伴随PAX7基因异位的横纹肌肉瘤发生在年幼儿童，无论有无转移比伴随PAX3基因异位的患者有更长的无事件生存率。PAX3基因异位的患者年龄更大，肿瘤侵袭性更强。胚胎性横纹肌肉瘤常伴有11号染色体基因组11p15区域丢失，36%的胚胎性横纹肌肉瘤常发生1p11-1q11区域断裂。这些基因发现提示腺泡型和胚胎型横纹肌肉瘤之间存在重要差别。利用这些遗传学基因异常信息有助于临床上将患者分为不同危险组，采用不同的治疗策略和方法。

（三）临床表现

横纹肌肉瘤可发生于身体任何部位，最常见的部位为头部、颈部（脑膜旁和眼眶）、泌尿生殖道（膀胱、前列腺、阴道、睾丸旁）、四肢等。症状多取决于肿瘤的原发部位，临床上多表现为无痛性肿块，但在一些如骨盆、躯干等深的部位的症状可表现较晚。随着肿瘤的不断增大，常可出现疼痛，并影响肢体功能。肿块表面皮肤温度升高而潮红。眼球突出、鼻塞、出血和颅神经麻痹常是头颈部横纹肌肉瘤的常见症状；血尿、粘液性的组织息肉挤压阴道和无痛性的阴囊肿块是泌尿生殖道横纹肌肉瘤的典型临床表现；腹水、胃肠道和尿路梗阻可能与腹部横纹肌肉瘤密切相关。

（四）诊断

临床症状与体征可提示横纹肌肉瘤的可能，但确诊需依赖于病理诊断，治疗前应注意判断肿瘤与深层组织的关系，以决定手术的范围。

1.活组织检查

采用手术活检或肿块穿刺活检，明确病理诊断以及组织学分类。为选择正确的治疗方法提供可靠的依据。

2.影像学和实验室检查

确诊为横纹肌肉瘤后必须进行全面检查，判断肿瘤侵犯范围。四肢或软组织原发部位需要行MRI检查。其它检查包括胸部X线、胸部CT、双侧骨髓穿刺和活检、骨扫描、脑膜旁肿瘤需要行头颅和脑MRI扫描。下肢和泌尿生殖道肿瘤需要行腹部和盆腔CT扫描。PET/CT检查可以鉴别其它影像学未发现的转移病灶。

(五)分期

横纹肌肉瘤分期相对复杂。目前儿童肿瘤研究组软组织肉瘤委员会制定的横纹肌肉瘤方案是根据TNM治疗前分期系统结合原发肿瘤位置、周围组织有无侵犯、肿瘤大小、区域淋巴结状态和有无远处转移，作出以下分期和分组。治疗前分期（原发部位、肿瘤大小、区域淋巴结和/或远处转移），见表1。术后分组（术后/活检状况、肿瘤切缘和淋巴结的病理评估），见表2。危险度分组（分期、术后分组和组织学），见表3。

表1儿童横纹肌肉瘤治疗前分期系统

注:预后好部位:眼眶,头颈部(非脑膜旁),胆道,泌尿道(除外肾脏,前列腺和膀胱)。

预后不良部位：预后良好部位以外的任何部位。脑膜旁部位：鼻咽/鼻腔、鼻旁窦、咽旁、颞下窝、中耳/乳突、翼[突]腭。

T1：肿瘤局限在起源部位（非侵袭性）；T2a:肿瘤扩散和/或固定到邻近组织（侵袭性），肿瘤≤5cm。

T2b::肿瘤扩散和/或固定到邻近组织（侵袭性），肿瘤＞5cm

N0:无区域淋巴结侵犯 N1:区域淋巴结侵犯 NX:区域淋巴结无检查

M0: 无远处转移 M1:有远处转移

表2儿童横纹肌肉瘤外科-病理分组系统（术后分组）

表3 儿童横纹肌肉瘤危险度分组

（六）治疗

儿童横纹肌肉瘤治疗需要多学科综合治疗。手术、放疗或两者相结合可获得最大限度的局部控制。横纹肌肉瘤是化疗高度敏感的肿瘤。化疗可使不可切除的肿瘤获得手术切除（延迟手术切除）。治疗需要根据临床分期、术后分组和危险度分组进行分层治疗，争取最大限度获得肿瘤控制和降低远期毒性。

1．手术治疗

局部治疗对于横纹肌肉瘤的治疗非常重要，因为局部进展和复发常常是治疗失败的原因。横纹肌肉瘤恶性程度较高，手术的彻底性与预后直接相关，故应进行术中冰冻切片检查切缘情况，必要时扩大切除范围。对于不能进行肿瘤广泛切除的病例，术前应有充分的估计，或者先行化疗以使得肿瘤缩小，再行手术切除肿瘤。采用综合治疗手段为宜，截肢仅在各种综合治疗无效时方予考虑。

特殊部位的肿瘤，手术的指征不同。眼眶的横纹肌肉瘤：常常难以进行手术，往往活检取得病理，若化疗和放疗无效，才考虑行去核手术及摘除眼球术；头颈部的横纹肌肉瘤手术很少可行，特别是脑膜旁的肿瘤，但是可以在化疗后行大部分切除加以内照射和结构重建术；睾丸旁的横纹肌肉瘤：常常需要连同睾丸全部切除；表浅部位的横纹肌肉瘤：常常需要行扩大切除术。区域淋巴结的临床和影像学评估是治疗前分期的重要部分。目前四肢横纹肌肉瘤和年龄≥10岁的睾丸旁横纹肌肉瘤需要行区域淋巴结病理评估。

2．放射治疗

放疗是横纹肌肉瘤治疗的重要手段。除了手术完整切除无镜下残留的胚胎性横纹肌肉瘤（GroupⅠ）不需要行放疗，大部分横纹肌肉瘤需要接受放射治疗。目前放疗的剂量在40-55GY之间，其取决于病人的年龄、肿瘤的大小、部位、对于化疗的反应、肿瘤的组织学类型、术后肿瘤的残留灶的大小等因素。放疗推荐部位原发肿瘤部位、术后残留病灶（无或镜下残留或肉眼残留）和区域淋巴结侵犯。

儿童横纹肌肉瘤标准放疗:放疗剂量取决于残留病灶的数量。一般而言，术后镜下残留（GroupⅡ），无区域淋巴结侵犯患者放疗剂量36Gy,淋巴结侵犯41Gy。肉眼残留（GroupⅢ）接受40Gy至50Gy以上放疗的患者局部区域复发率达30%，但是剂量>60 Gy可导致难以接受的长期毒性。目前推荐标准剂量是50.5Gy, 5年无进展生存55%-75%。经验研究也支持对于GroupⅢ患者化疗后肿瘤缩小延迟手术，肉眼切除伴切缘阴性的患者降低放疗剂量。

放疗时机一般是化疗后1-3个月，放疗期间避免应用放线菌素D和阿霉素。

三维适型调强放疗（IMRT）、近距离放射疗法（Brachytherapy）和质子线放疗（proton-beam therapy）技术可保护更多正常组织器官，更适合儿童患者。目前仍在研究中。

近距离放射疗法（Brachytherapy）是另一种局部控制方法，已用于选择性儿童横纹肌肉瘤患者，特别是原发肿瘤在阴道或外阴部位和选择性膀胱和前列腺部位，有报道这种方法伴随较高生存率和保留大部分患者的器官和组织功能。头颈部横纹肌肉瘤也有用此疗法治疗。

年幼儿童（年龄3岁以下）横纹肌肉瘤的治疗是一种挑战。由于治疗相关毒性风险。建议先化疗延迟手术，获得术后阴性切缘，从而降低放疗剂量。

3．化学治疗

儿童横纹肌肉瘤是化疗敏感的肿瘤。所有儿童横纹肌肉瘤需要接受化疗，化疗强度和时间根据危险因素而定。

低危患者：预后良好部位的局部无转移胚胎性横纹肌肉瘤肉眼切除；眼眶胚胎性横纹肌肉瘤未能完整切除；预后不良部位胚胎性横纹肌肉瘤肉眼切除。美国COG对低危患者应用的标准化疗方案：VA方案（长春新碱和更生霉素）或VAC方案。（环磷酰胺+长春新碱+更生霉素）。每3周重复，共45周.。联合局部放疗36~45GY，生存率可达85%以上。我们中心对低危患者化疗疗程为6-8个疗程联合局部放疗。

中危患者：预后不良部位的胚胎性横纹肌肉瘤伴肉眼残留；任何部位的非转移的腺泡型横纹肌肉瘤。化疗、手术和放疗生存率无事件生存率大约50%-70%。目前采用的化疗方案：VAC（CTX+VCR+ACT-D）或者CAV/IE（CTX+VCR+ADR/IFO+VP16）交替方案。联合局部放疗。

我们中心对中危患者多采用CAV/IE方案化疗，疗程为8-10个疗程联合局部放疗。

高危患者：诊断时已转移患者。先行化疗，根据肿瘤情况行局部治疗。化疗方案可采用VAC（CTX+VCR+ACT-D）或者CAV/IE（CTX+VCR+ADR/IFO+VP16）交替方案。也可采用伊立替康或托泊替康+VCR，或者托泊替康+CTX。转移患者尽管积极治疗生存率仅30%-50%。自体造血干细胞移植支持下的超大剂量化疗并未能改善高危患者的生存率。

目前有学者研究认为“节拍”治疗：长春瑞滨联合小剂量的环磷酰胺有助于改善患者的生存及预后。

4．靶向治疗

靶向治疗在横纹肌肉瘤中的作用还没有得到证实，目前正在研究的靶向药物有：酪氨酸激酶抑制剂（舒尼替尼）；肿瘤坏死因子相关凋亡配体-2受体激动剂；雷帕霉素靶蛋白抑制剂(特癌适)；胰岛素样生长因子-I受体激酶抑制剂；血管内皮生长因子受体抗体；贝伐单抗等。

5.复发横纹肌肉瘤治疗

儿童复发横纹肌肉瘤预后差。生存率取决于原诊断时的分期和治疗，Ⅰ期、胚胎型、小肿瘤和单纯局部或区域复发的患者，也可获得50%生存。其余复发患者生存率极差。

复发治疗主要根据复发部位、以往治疗以及个体化考虑。局部治疗包括手术和/或放疗。全身化疗方案：卡铂+足叶乙甙；异环磷酰胺+卡铂+足叶乙甙；环磷酰胺+托泊替康；伊立替康+VCR；单药长春瑞滨；长春瑞滨+CTX;吉西他滨+多西他赛;雷帕霉素;托泊替康+ VCR+ADR等方案均有报道一定疗效，但是总的生存率仍低。

6．预后

儿童横纹肌肉瘤预后与以下因素相关：（1）年龄：1～9岁预后最好。＜1岁和10岁～19岁预后差。（2）肿瘤原发部位：眼眶、头颈部非脑膜旁、睾丸、外阴、阴道、子宫和胆道属于预后好部位。（3）肿瘤大小：肿瘤＜5cm预后比≥5cm好。（4）远处或区域淋巴结转移：转移患者预后较无转移患者差。（5）手术切除率：手术完整切除无镜下残留患者比肉眼残留患者有较好生存，但是，部分患者通过化疗联合放疗，无手术切除也可获得很好生存。（6）组织病理亚型：腺泡型横纹肌肉瘤预后差于胚胎型横纹肌肉瘤。（7）生物学特点：伴随PAX7基因异位的横纹肌肉瘤预后好，PAX3基因异位预后差。

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