慢性心衰的治疗

发表于2010.10.1124982人已读

慢性心力衰竭（CHF）是一种复杂的临床症状群，为各种心脏疾病的终末阶段，其发病率高，死亡率高。据统计，普通人群患病率约为1.0%～2.0%，65岁以上可达6%～10%。 我国对35～74岁城乡居民共15518人随机抽样调查的结果：心衰患病率为0.9%，按计算约有400万心衰患者，其中男性为0.7%，女性为1.0%，女性高于男性。随着人口的老龄化，其患病率呈上升趋势。65岁以上患者，CHF是住院的最主要原因。为此，CHF的治疗将是每位心血管医生的重中之重。当然，心力衰竭的治疗理应根据其基础疾病而异。目前治疗心力衰竭有药物治疗和非药物治疗。近些年非药物治疗例如微创介入、干细胞治疗、双心室同步化治疗（CRT）及基因治疗等发展很快，但还尚存在一些争议。由于经济等问题还不能被广大患者接受。所以，药物治疗在目前还是心力衰竭治疗的主要手段。

慢性心衰(CHF)的治疗已从20世纪90年代前的短期血流动力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略，其目的是改变衰竭心脏的生物学性质。心衰的治疗目标不仅仅是为了改善患者症状、提高生活质量，更重要的是针对心力衰竭的机制---心肌重构，防止和延缓其发展，从而降低心衰的死亡率和再住院率。一．去除诱发因素

比如：感染、肺梗死、心律失常特别是心房颤动并快速心室率、电解质紊乱和酸碱失衡、贫血、肾功能损害等，应及时处理、纠正。

二．监测体重

做到每日测定体重，以期早期发现液体潴留。如在3天内体重突然增加2 kg以上，应考虑患者已有钠、水潴留(隐性水肿) ，需加大利尿剂剂量。

三．调整生活方式

1．限钠：心衰患者的潴钠能力明显增强，要适当限制日常饮食中的钠盐摄入。尽量避免成品食物。钠盐摄入在2～5 g/d，忌盐腌制食物①。

2．限水：严重低钠血症（血钠＜130mmol/L)，液体摄入量应＜2 L／d。

3．营养和饮食：宜低脂饮食，肥胖患者减体重，戒烟。

4．休息和适度运动：失代偿期需卧床休息，多做被动运动以预防深部静脉血栓形成。临床情况改善后应鼓励在不引起症状的情况下，进行体力活动，以防止肌肉的”去适应状态”。

四．心理和精神治疗

五．避免使用的药物

①非甾体类抗炎药和COX－2抑制剂。② 皮质激素。③Ⅰ类抗心律失常药物。④大多数CCB，包括地尔硫卓、维拉帕米、短效二氢吡啶类制剂。⑤“心肌营养”药，这类药物包括辅酶Q10、牛磺酸等，其疗效尚不确定，且和治疗心衰的药物之间，可能有相互作用，不推荐使用。

六．氧气治疗

氧气用于治疗急性心衰，对CHF并无应用指征。无肺水肿的。心衰患者，给氧可导致血流动力学恶化，但对心衰伴夜间睡眠呼吸障碍者，夜间给氧可减少低氧血症的发生。

药物治疗

CHF的常规治疗包括联合使用3大类药物，即利尿剂、ACEI（或ARB) 和β受体阻滞剂。为进一步改善症状、控制心率等，地高辛应是第4个联用的药物。醛固酮受体拮抗剂则可应用于重度心衰患者。

一．利尿剂

利尿剂通过抑制肾小管特定部位钠或氯的重吸收，遏制心衰时的钠潴留，减少静脉回流和降低前负荷，从而减轻肺淤血，改善心功能，提高运动耐量。合理使用利尿剂是其他治疗心衰药物取得成功的关键因素之一，是标准治疗中必不可少的组成部分。临床上，一般情况下应用利尿剂后心衰症状会很快得以缓解。值得一提的是，即使心衰症状得到控制，临床状态稳定，也不能将利尿剂作为单一治疗。利尿剂一般应与ACEI和β受体阻滞剂联合应用且越早应用越好。常用的利尿剂有襻利尿剂和噻嗪类。根据对两类药物的作用机制的研究结合临床应用情况，襻利尿剂是大多数心衰患者的首选药物，特别适用于有明显水钠潴留或伴有肾功能受损的患者。代表药物呋塞米，因其剂量与效应呈线性关系，故剂量不受限制。而噻嗪类仅适用于有轻度液体潴留、伴有高血压而肾功能正常的心衰患者，根据研究，氢氯噻嗪100 mg/d就已达最大效应（剂量-效应曲线已达平台期），再增量亦无效。通常从小剂量开始，如呋塞米20-40 mg qd，或氢氯噻嗪每日25-50 mg qd， 利尿效果不好者可选用丁尿胺1-2 mg qd，也可以选择以上两种利尿剂，每两天交替使用。一旦病情控制（肺部啰音消失，水肿消退，体重稳定），即以最小有效剂量长期维持。在长期维持期间，仍应根据液体潴留的情况随时调整剂量② 。另一类重要的利尿剂--醛固酮受体拮抗剂，在CHF的治疗中也扮演着重要的角色。RALES研究显示，能使NYHA Ⅳ或 Ⅲ级的患者死亡相对危险下降30%，心衰住院率下降35%。EPHESUS研究显示，对LVEF≤40%、有临床心衰或糖尿病证据,以及心肌梗死 14天以内的患者1年时全因死亡率相对危险降低15%，心源性猝死降低21% ,心血管死亡率和因心衰住院率降低13%。因此，其代表药物螺内酯（20-40 mg qd）已成为CHF治疗的必用药。它除有保钾作用外，更具有拮抗RAS系统的心脏毒性和间质增生作用，能作为神经内分泌拮抗剂阻滞心室重塑，延缓心衰进展。长期服用利尿剂应严密观察不良反应的出现如电解质紊乱、症状性低血压，以及肾功能不全，特别在服用剂量大和联合用药时。非甾体类抗炎剂吲哚美辛能抑制多数利尿剂的利钠作用，特别是襻利尿剂，并促进利尿剂的致氮质血症倾向，应避免使用。Tolvaptan和Rolofylline是目前正在研究中的两种利尿剂。Tolvaptan是血管加压素受体拮抗剂，它可选择性阻断肾小管上的精氨酸血管加压素受体，具有排水不排钠的特点。EVEREST研究显示，短期应用Tolvaptan，容量负荷加重的心衰患者气促和水肿明显减轻，临床症状较对照组明显好转。长期治疗未见死亡率的降低。Rolofylline是腺苷受体拮抗剂，关于它的PROTECT研究正在进行中，将在2009年完成，我们拭目以待③。

二．血管紧张素转换酶抑制剂

ACEI是证实能降低心衰患者死亡率的第一类药物，也是循证医学证据积累最多的药物，美国慢性心力衰竭治疗指南认为，不管哪种程度的CHF，ACEI都是治疗心力衰竭的基础药物。Garg等对32项临床试验作了荟萃分析表明，ACEI使总死亡率降低23%，死亡或因心衰恶化住院率降低35%。SOLVD预防研究，SAVE和TRACE试验也表明，左室功能不全的无症状患者应用ACEI后较少发展为症状性心衰和因心衰恶化而入院。应用ACEI的主要目的是减少死亡和住院，症状改善往往出现于治疗后数周至数月，ACEI治疗早期可能出现一些不良反应，但一般不会影响长期应用。ACEI应用的基本原则是从很小剂量开始,逐渐递增,直至达到目标剂量,一般每隔1～2周剂量倍增一次。剂量调整的快慢取决于每个患者的临床状况。当然，根据临床试验的结果，高剂量虽可进一步降低心衰住院率，但对症状与死亡率的益处，则与低、中等剂量相似。有低血压史、糖尿病、氮质血症等病史的患者，递增速度宜慢。一旦调整到合适剂量应终身维持使用，以减少死亡或住院的危险性。以往或当前有液体潴留的患者，ACEI必须与利尿剂合用，且起始治疗前需注意利尿剂已维持在最合适剂量。ACEI一般与β受体阻滞剂合用，因二者有协同作用。切勿因ACEI的应用而推迟β受体阻滞剂的使用。ACEI有两方面的不良反应：①与AngⅡ抑制有关的不良反应包括:低血压、肾功能恶化、钾潴留；②与缓激肽积聚有关的不良反应,如咳嗽和血管性水肿。临床应用应注意这些不良反应的出现。应用ACEI时需注意ACEI的首剂低血压反应以及肾功能的变化。

三．β受体阻滞剂

β受体阻滞剂是一种很强的负性肌力药，以往一直被禁用于心衰的治疗。但是，在轻度心力衰竭中，β受体阻滞剂是很好的治疗剂，其有效性等同于ACEI、ARB。多数大规模研究都证实了其在心力衰竭治疗上的意义④。根据荟萃分析，39个应用ACEI的临床试验（8308例心衰、1361例死亡），死亡危险性下降24%，而β受体阻滞剂并用ACEI则可使死亡危险性下降36%。临床上，NYHAⅡ、Ⅲ级病情稳定患者，无症状性心力衰竭或NYHAⅠ级的患者(LVEF＜40%)，均应该应用β受体阻滞剂，且需终身使用，除非有禁忌证或不能耐受。NYHA Ⅳ级心衰患者病情稳定且在干体重情况下，可以在专科医师指导下应用。通常β受体阻滞剂改善心衰症状常在治疗2～3个月后才出现，故在应用时间上应尽早使用。对于合并有支气管痉挛性疾病、心动过缓（心率＜60次/分）、Ⅱ度Ⅱ型及以上房室阻滞（除非已按装起搏器），心源性休克的患者禁用。对于心衰患者有明显液体潴留者，需达到干体重后再开始应用。

目前临床上常用的β受体阻滞剂有琥珀酸美托洛尔、比索洛尔或卡维地洛。

根据CIBIS-Ⅱ、MERIT-HF和COPERNICUS三个大型临床试验提示，选择性和非选择性β受体阻滞剂并无差别。自2002年中国慢性收缩性心衰治疗建议公布后，国内一直应用酒石酸美托洛尔平片治疗心衰。使用剂量一般从极低剂量开始，如琥珀酸美托洛尔12.5～25 mg每日1次，比索洛尔1.25 mg每日1次，或卡维地洛尔3.125 mg每日2次。如患者能耐受前一剂量，每隔2～4周将剂量加倍；如前一较低剂量出现不良反应，可延迟加量直至不良反应消失。治疗期间患者一旦出现体重增加即应加大利尿剂用量，直至恢复治疗前体重，再继续加量至目标剂量。值得注意的一点是用药期间要同时对不良反应进行监测。如：低血压、液体潴留和心衰恶化、心动过缓（心率＜55次/分）和房室阻滞（Ⅱ、Ⅲ度房室阻滞）和无力等。必要时减量甚至停药观察。

四．地高辛

长期以来，洋地黄对心衰的治疗均归因于正性肌力作用，即洋地黄通过抑制衰竭心肌细胞膜Na+／K+-ATP酶，使细胞内Na+水平升高，促进Na+-Ca2+交换，提高细胞内Ca2+水平，从而发挥正性肌力作用。PROVED和RADIANCE试验结果显示，轻、中度心衰患者经1～3个月的地高辛治疗，能改善症状和心功能，提高生活质量和运动耐量；不论基础心律为窦性或房颤、缺血或非缺血性心肌病、合并或不合并使用ACEI，患者均能从地高辛治疗中获益；停用地高辛可导致血流动力学和临床症状的恶化。 但是，长期的临床观察及研究发现，地高辛只能改善心衰患者的临床症状而不能降低患者死亡率，故不主张早期应用，也不推荐应用于NYHAⅠ级心功能的患者。

地高辛是惟一被美国“食品与药品监督委员会”（FDA）确认能有效治疗CHF的正性肌力药，临床应用最为广泛。目前临床上多采用维持量疗法（0.125～0.25 mg/d）,即自开始便使用固定量,并继续维持；对于70岁以上或肾功能受损者，地高辛宜用小剂量0.125 mg/日 qd或qod。其主要不良反应包括：心律失常；胃肠道症状及神经精神症状。与传统观念相反，地高辛是安全的，耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时，但治疗心衰并不需要大剂量，临床注意观察。

近来一种新型的Na/K-ATPase抑制剂-----istaroxime已经进入临床试验阶段。该制剂通过刺激钙离子经由心肌后胞质膜钠钙离子交换器流入，从而增强心肌收缩力。初步动物试验显示与地高辛的比较，该药的安全范围较地高辛更广，更安全。ACC2008年会上公布的HORIZON-HF研究结果示：istaroxime能增强心肌收缩和加快舒张，增强心脏的泵功能，不会降低急性心衰综合症（AHFS）患者的血压，也不会加快患者的心率。相信不久的将来，该药会在临床上为进一步控制心衰症状做出贡献。

五．血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

在临床上，我们对于那些不能耐受ACEI治疗的患者，通常选用ARB制剂行替代治疗。在CHARM-替代试验中，对不能耐受ACEI的两千多例心衰患者换用坎地沙坦治疗，结果显示主要终点心血管病死亡或心衰恶化住院率降低23%，证明了坎地沙坦有效。Val-HeFT试验显示在ACEI基础上加用頡沙坦与安慰剂组相比,死亡和病残联合终点事件发生率降低13%，并改善心功能分级、LVEF和提高生活质量，且未用ACEI的亚组死亡率亦有所下降。近年来随着ARB临床观察资料的积累与完善，使得ARB类药物在心衰治疗中的地位提高。通常从小剂量起用，在患者耐受的基础上逐步将剂量增至推荐剂量或可耐受的最大剂量。比如：坎地沙坦起始剂量4～8 mg/d，推荐剂量为32 mg/d；厄贝沙坦起始剂量150 mg/d，推荐剂量为300 mg/d等。ARB应用的注意事项与ACEI相似，应用过程中应监测血压、肾功能和血钾。

六．血管扩张剂

血管扩张剂用于治疗心力衰竭已经20余年了，随着近年越来越多的多中心随机对照大系列长期临床试验结果的出现，使临床医生对血管扩张剂在治疗心力衰竭中的作用和疗效有了更深入的理解。临床上常用的有硝酸甘油、消心痛、硝普钠、酚妥拉明、奈西利肽、ACEI及钙通道阻滞剂等。血管扩张剂通过降低心室前和（或）后负荷，特别是后负荷，以及通过减轻二尖瓣和三尖瓣返流量，在保证脑和心脏灌注压的条件下，使心室容积缩小，心室充盈压和室壁应力降低和（或）心搏量增多，进而改善心衰症状。在应用血管扩张剂时需注意，伴有低血压的心衰患者应慎用，必要时与多巴胺合用⑤。在急性心衰的最初12小时不推荐使用钙通道阻滞剂，由于硝普钠有引起冠脉窃血的潜在作用，对ACS伴有的急性心衰不宜选用。至于奈西利肽，几个小规模的临床试验（VMAC,PRECEDENT,EFFICACY,COMPARATIVE）证实：奈西利肽能够改善CHF急性失代偿患者的症状和血流动力学状态，与多巴酚丁胺比较，明显减少严重心律失常的发生，但是对病残率或病死率的影响尚不清楚。一个旨在回答奈西利肽对急性失代偿性心衰的患者的安全性及有效性的大规模临床研究正在筹划中。

七.神经内分泌抑制剂的联合应用

1.ACEI和β受体阻滞剂的联合应用：临床试验已证实二者有协同作用，可进一步降低CHF患者的死亡率。需要强调的是，对于严重心衰患者，需要经强心、利尿、ACEI治疗后待病情稳定两周以上，在原治疗的基础上加用小剂量的β受体阻滞剂，缓慢增量，经数周后达到治疗量或耐受量，密切观察，如心衰加重须减量或停用。

2.ACEI与醛固酮受体拮抗剂合用：醛固酮受体拮抗剂的临床试验均是与以ACEI为基础的标准治疗作对照，证实ACEI加醛固酮受体拮抗剂可进一步降低CHF患者的死亡率。

3．ACEI加用ARB：现有临床试验的结论并不一致。在Val-HeFT试验中缬沙坦和ACEI合用不能降低死亡率。在CHARM合用试验中坎地沙坦与ACEI合用使主要终点心血管病死亡或心衰恶化住院率降低15%。在VALIANT试验中缬沙坦与卡托普利合用的效益并不优于单用其中一种药物，而不良反应却增加。在美国心血管病学会（ACC）2008会议上ONTARGET研究结果给出了一个新的观点：ARB+ACEI,1+1不大于2。因此，ARB是否能与ACEI合用以治疗心衰，目前仍有争论。

4．ACEI、ARB与醛固酮受体拮抗剂三药合用：虽然在CHARM 合用试验中有17%的患者使用螺内酯，但专家一致认为ACEI、ARB和醛固酮受体拮抗剂合用的安全性证据尚不足，且肯定会进一步增加肾功能异常和高钾血症的危险，故不能推荐。

5．ACEI、ARB与b受体阻滞剂三药合用：ELITE-2和Val-HeFT试验曾经发现，在已经使用ACEI和b受体阻滞剂的患者中，加用ARB反而增加死亡率。但是随后的OPTIMAL、VALIANT和CHARM试验均未能重复上述发现。因此，不论是ARB与b受体阻滞剂合用，或ARB+ACEI与b受体阻滞剂合用，目前并无证据表明，对心衰患者不利。

八．抗凝和抗血小板药物

心衰时由于扩张且低动力的心腔内血液淤滞、局部室壁运动异常，以及促凝因子活性的提高等，致心衰患者发生脑卒中、肺栓塞和周围动脉栓塞事件都比一般人群高，但对于心衰患者行抗栓治疗一直存在争议。国内早期对血栓栓塞患病率的报告多为尸解研究的结果，认为其患病率较高，而心衰临床试验的回顾性分析显示，血栓栓塞率并不高，年发病率为1.5%-3.5%。静脉血栓栓塞（VTE）也是造成心衰患者死亡的重要原因。CHF是VTE的明确危险因素。几项回顾性的分析（SOLVD、PROMISE、V-HeFT）也未得到一致意见。近期完成的一项随机对照研究，对心衰伴低LVEF者，分别应用阿司匹林、华法林或氯吡格雷，因入选例数过少，未能得出对心衰是否有益的肯定性结论，也没有证实哪一种治疗更优。