肝移植术后患者停药需谨慎

发表者：李涛人已读

病例资料

从2004年至2013年6月笔者共收治3例肝移植术后随访患者因自行停药导致急性排斥的病例，现总结如下。患者为2男1女，平均年龄55岁，2例原发病为乙肝后肝硬化失代偿，1例为内停药；术后抗病毒药物1例为拉米夫定+小剂量乙肝免疫球蛋白，2例为恩替肝癌合并丙肝；术后免疫抑制剂均为FK506+MMF+激素，激素均在术后3月停用；抗病毒方案为拉米夫定或恩替卡韦+小剂量乙肝免疫球蛋白，保持抗HBsAb滴度大于100U，丙肝未予治疗；平均肝移植术后时间为4年。患者均因自行停止服用抗排斥药物出现肝功能异常而入院治疗，平均停药时间28天。

结果

3例患者入院后，立即给予恢复停药前口服FK506及MMF，FK506剂量按每公斤体重0.3mg/kg/q12h，浓度调整在8∽10 ng/mL，MMF 均为0.75g，一天两次。同时行肝穿刺病理学检查明确诊断，MRI+MRCP检查排除胆道梗阻或肿瘤复发，多普勒超声排除血管病变，血清学检查排除乙肝病毒复发，一例合并丙肝的患者复查HCV-RNA为阴性。组织病理学明确3例均为急性细胞性排斥。2例急性细胞性排斥患者给予常规激素冲击治疗，方案：甲强龙360mg，连用3d，然后40mg递减，后换强的松20mg口服，每周递减2.5mg，1例肝功能迅速好转并恢复正常；1例治疗无效，病情加重，迅速出现多脏器衰竭而死亡。1例给予即复宁（50mg连用3d后改25mg连用10d）治疗效果不佳，胆红素出现先降低后升高，后改小剂量激素方案（甲强龙40mg连用3d后改强的松20mg口服递减），肝功能渐好转，病理提示肝细胞轻度浊肿变性，汇管区少量粒细胞浸润，小胆管明显减少消失，有慢排迹象。所有患者治疗期间均给予易善复和贝科能保肝以及思美泰和优思弗减黄治疗。

分析

肝脏属于实体器官移植中的“免疫特惠器官”，这表现在肝移植术后很少发生严重的急性排斥反应，而且即使发生了急性排斥反应也可完全逆转；肝脏移植还可保护同时或序贯联合移植的其它器官。此外，肝脏是少数移植后可以发生“操作性免疫耐受” （operational tolerance, OT）的实体器官。在因非依从性而自行停药的部分肝移植患者以及因为免疫抑制药物的严重副作用（如淋巴细胞增生或恶性肿瘤）而停药的部分肝移植患者中，研究者发现患者肝脏可以长期保持正常功能，而且无急性排斥的组织学改变，这称为“OT”现象^[1^，^2]。据文献报道，OT在成人肝移植中的发生率为17%∽23%，儿童肝移植中的发生率则高达40%^[3]。Orlando等^[4]曾系统综述了肝移植术后临床OT的病例，发现在461例肝移植患者中有100例（22%）患者撤药超过1年，最终有163例成功撤药。因此，如何确定这部分可达到OT的肝移植患者就需要寻找可靠有效的免疫耐受分子标志物，目前研究较多集中在嵌合体形成、调节T细胞亚群、树突状细胞以及基因微序列分析等方面，如 Li等^[5]通过微序列分析耐受者基因发现了13个与成人和儿童肝移植患者OT相关基因，此后，Sanchez-Fueyo研究小组进一步发现患者外周血与肝组织的基因表达可预测免疫抑制剂撤药的结果^[6]。虽然上述微序列研究给人以鼓舞，但至今为止尚未发现理想的可靠的指标。

肝移植患者术后是否可成功撤药可能受许多因素的影响，包括患者年龄，原发疾病，免疫抑制方案及其它一些未知因素。一般认为，对于那些肝移植术后5年以上，最近没有发生过急性排斥或其它并发症（如胆道），免疫抑制药物浓度稳定的肝移植患者可考虑缓慢撤药，撤药周期在6∽12个月，且撤药期间应缩短随访间期，随访期间重视肝功能升高的患者的处理，并及时行肝穿刺排除急性排斥的发生，对于因自身免疫性肝病而行肝移植的患者则不应完全撤药^[3]。

综上所述，肝移植术后部分患者可达到OT状态，但完全撤药应在随访医师严密监测下谨慎进行，要对随访患者加强宣教，严禁自行停药，以免引起严重急性排斥导致移植物功能丧失。在减药期间，一旦发现肝功能异常，应立即恢复免疫抑制剂使用，并行肝穿刺明确病变性质，一般而言，对于轻微的转氨酶升高，恢复免疫抑制药物后多能逆转。而对于自行停药时间过久，肝功能已严重损害的患者，恢复免疫抑制剂的同时，往往需要激素冲击治疗或ATG治疗，但即使完全逆转，也有增加日后慢性排斥发生的可能。

参考文献

[1] Ashton-Chess J, Giral M, Brouard S, et al. Spontaneous operational tolerance after immunosuppressive drugwithdrawal in clinical renal allotransplantation[J]. Transplantation, 2007, 84(10):1215-1219.

[2] Orlando G, Hematti P, Stratta RJ, et al. Clinical operational tolerance after renal transplantation: current status and future challenges[J]. Ann Surg, 2010, 252(6):915-928.

[3] Trotter JF, O’Grady J. Operational tolerance after liver transplantation: raising the bar or tripping up? Am J Transplant, 2010(10), 10:2193-2194.

[4] Orlando G, Soker S, Wood K. Operational tolerance after liver transplantation[J]. J Hepatol, 2009, 50(6):1247-1257.

[5] Li L, Wozniak LJ, Rodder S, et al. A common peripheral blood gene set for diagnosis of operational tolerance in pediatric and adult liver trans-plantation[J]. Am J Transplant, 2012, 12(5):1218-1228.

[6] Bohne F, Martinez-Llordella M, Lozano JJ, et al. Intra-graft expression of genes involved in iron homeostasis predicts the development of operational tolerance in human liver transplantation[J]. J Clin Invest, 2012, 122(1):368-382.