丰度越高靶向治疗效果会越好，因为携带EGFR突变的癌细胞比例更高。

基因突变丰度有用吗？

肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。其中在非小细胞肺癌里肺腺癌比较高的基因突变是EGFR，在亚洲非吸烟患者中的突变频率达到了50%左右。

对于EGFR基因突变的患者可以使用第一代靶向药物吉非替尼、厄洛替尼，如果第一代靶向药物耐药后，如果是EGFR基因的T790M突变则还有第三代靶向药物奥希替尼（泰瑞沙）。这些靶向药物改善了EGFR突变的肺癌患者预后，提升了生活质量。

但是即便是存在EGFR基因激活突变，也就是基因检测结果为阳性的肺癌患者中，有10-30%的患者使用靶向药物治疗无效，甚至是可能发生快速的病情进展，这种情况称之为EGFR-TKI的初次抵抗。目前还不清楚这里面的原因，肿瘤的异质性可能是其主要原因。

肿瘤的异质性

癌度写过多篇文章讲述肿瘤的异质性。肿瘤病灶里面有很多的癌细胞种类，就像一个小型的社会一样。不同的肿瘤细胞携带的基因突变、对药物的敏感性是不同的，这使得很难有一种药物将所有癌细胞都杀灭。因为有肿瘤的异质性，所以就比较容易理解为何二代基因检测报告有突变丰度这个概念。

突变丰度：

由于肿瘤具有异质性，肿瘤组织里有很多正常细胞，对肿瘤样本进行基因检测，肿瘤的任何基因突变都不是100%的频率，假设检测A基因的B位点100次，可能仅仅检测到30次是突变的情况，那么就定义突变丰度为30%。其他可能是测到了正常细胞的DNA，或者肿瘤细胞亚型没在那个基因位点发生突变。

另外一个例子是，即便是一个患者张三在原发灶取样做了基因检测，假设突变丰度是30%，靶向治疗了一段时间后，假设6个月后在同样的位置再次穿刺取样，检测到的基因突变丰度就可能是50%或者15%，会发生很大的变化。也正是因为肿瘤的异质性，使得做基因检测时取组织样本也就有了弊端，因为一个位置的样本代表不了全部。

T790M突变什么时候产生的很重要

EGFR第一代靶向药物的主要耐药原因是T790M突变，但是这个突变究竟是什么时候产生的呢？有这两种可能性：

• 原发性：最开始诊断的时候就存在了EGFR基因的T790M突变，这种要原发性EGFR的T790M耐药突变。

• 继发性：原本只有EGFR的19外显子缺失突变，或L858R药物敏感突变，随着治疗的时间，癌细胞慢慢进化出了T790M耐药突变，是继发性EGFR的T790M耐药突变。

由于检测技术灵敏度的提高，很多患者在靶向治疗前就发现存在T790M耐药突变，这个比例之前被低估了。

BELIEF研究表明：

对于原发性T790M耐药突变，使用EGFR靶向药物联合贝伐单抗，治疗效果优于EGFR靶向药物单药。

如果T790M是继发性的，也就是EGFR靶向治疗后产生的，则优先使用第三代奥希替尼（泰瑞沙）治疗效果好。

因此使用一种高灵敏度，检测技术稳妥的方式检测肿瘤的基因突变状态，有助于临床治疗决策。本篇文献使用的是血液样本，检测技术为ARMS+，灵敏度高达0.1%。

EGFR基因突变丰度与靶向治疗疗效相关

癌度今天编译的文章引用自同济大学上海肺科医院的一篇研究，周彩存教授为指导作者。2008年9月至2012年12月共201名非小细胞肺癌患者入组试验，其中42名患者没有接受过靶向治疗。

之前的研究表明，EGFR基因19 del、L858R和野生型的中位生存期（PFS）分别为13.6个月、7.7个月和2个月。19 del组的治疗效果优于L858R组。

本篇研究中发现，不管最初的突变是EGFR的19突变，还是L858R突变，EGFR基因突变丰度高则使用EGFR靶向药物治疗时效果好，表现在中位生存期更长。如下图所示。

如上图所示，绿色曲线表示是EGFR基因的突变丰度高，紫色曲线表示EGFR基因的突变丰度低，红色曲线表示是EGFR基因未突变的情况。通过上图我们明显可以看出如果使用EGFR基因的突变丰度这个指标，如果突变丰度很低，则患者的治疗效果是很不理想的。

我们知道基因检测比较常用的有两种技术，一种是二代基因测序，检测的灵敏度在2-10%，还有一种是ARMSPCR，以及数字PCR，这两种检测技术的灵敏度可以达到0.1%和0.01%。

周彩存教授的这篇文章同时使用了ARMS+和二代测序，来观察这两种检测技术检测到的EGFR基因的丰度，和EGFR靶向药物之间的关系，具体见下面这个图。

如上图所示，可以明显看出ARMS+这个检测技术在血液样本中，可以更加灵敏地测到EGFR基因突变（绿色曲线所包围的那个范围），而二代基因检测技术是在很右边的位置，即EGFR基因突变频率很高的时候才可以测到。

说明：

1. 从左向右EGFR基因突变频率升高，伴随着ARMS+可以检测到，二代测序可以检测到，EGFR基因突变频率越高靶向治疗效果越好，尤其是二代测序检测到EGFR阳性突变，77.2%的患者可以达到部分缓解。

2. 最左边的是ARMS+这个技术也检测阴性的患者（数字PCR可能检测到），这类患者只有8个人是可以通过靶向治疗获得部分缓解（12.6%），但不是完全无效。也就是说即便是血液样本，使用ARMS检测阴性，也不是说不能使用靶向药物了，也是有12.6%的患者可以获益的。

3. 中间的那部分也就是使用ARMS+这个技术检测EGFR基因突变，但是二代测序检测不到的情况。突变丰度高则使用靶向药物治疗效果好，突变封底低则靶向治疗获益的概率小。

4. 在ARMS+检测区域内，有部分患者检测结果为EGFR突变阳性，但是不能从靶向治疗获得任何益处，这部分患者也就是EGFR靶向药物抵抗的情况，但是我们可以从图上看到，在二代测序检测阳性的情况下，这个概率就较小了，但是ARMS+检测阳性，也不一定意味着一定能走通靶向治疗的路，这个一定请病友们注意，至于为什么这个还没有结论，癌度会与大家一起探讨。

参考文献：

1、Li X，et al., J Thorac Oncol. 2017 Jun 15. pii: S1556-0864(17)30447-1.

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