药物难治性癫痫及治疗原则

在癫痫药物治疗的历史上，每有新的抗癫痫药物出现，癫痫的药物治疗状况 就会有一次新的改变。因此在 19 世纪 William Gowers 提出，癫痫耐药性 (pharmacoresistance) 会随着新的抗癫痫药物出现而改变。在 1970 年代，丙戊酸 的出现使得很大一批对既有药物耐药的青少年肌阵挛癫痫得到很好控制，再次证 明了新抗癫痫药物对癫痫治疗的价值。最近 20 年对癫痫发作发生和扩散机制的 深入研究和理解，大大推动了抗癫痫药物的研发，新的抗癫痫药物不断涌现，但 仍有 30%的成年患者对现有抗癫痫药物耐药。耐药性是对癫痫治疗的巨大挑战， 癫痫发作不能控制将导致认知-精神功能损害，增加致死致伤概率。

【药物难治性癫痫的概念】

截止目前，尚未有广泛共识的关于药物难治性癫痫 (refractory epilepsy) 的 概念提出。2009 年国际抗癫痫联名 (ILAE) 特别工作组提出了一个耐药性癫痫 (drug-resistant epilepsy) 的概念：正确、足量、足疗程使用两种抗癫痫药物(单 药或者联合用药)不能控制癫痫发作。ILAE 强调这一概念并不是最终概念，提倡 临床医师在实践中使用这个概念并及时提供反馈意见。

【耐药性的临床表现】

在临床上，患者对抗癫痫药物耐药大致可分为四种情形：①起始耐药 (refractory de novo)：从癫痫发病开始，从未出现一种药物可以实现长时间的无发 作;②延迟耐药 (delayed refractoriness)：治疗起始阶段出现较长时间的无发作， 但癫痫发作复发后药物不能控制;③交替性耐药 (wax-and-wane refractoriness)： 即在抗癫痫药物治疗方案调整期间出现癫痫发作控制不佳;④初期耐药 (initial refractoriness)：在治疗初期出现耐药，但随着治疗进展逐渐有效。 长期随访的药物治疗研究已经达成共识，如果使用两种恰当、足量、足疗程 药物仍不能控制发作，再增加药物种类或者更换其他抗癫痫药物实现发作控制的 可能性不大。

【耐药性的预测因素和可能机制】

与治疗前总的癫痫发作次数相比，开始治疗后最初几个月内的癫痫发作频率 是很好的预测抗癫痫药物治疗效果的因素。癫痫非治疗期(即从起病到开始抗癫 痫药物治疗的时间间隔)的维持时间并不是预测药物治疗效果的因素。 对抗癫痫药物出现耐药性的预测因素还包括癫痫家族史、热性发作、由外伤 导致的癫痫、抗癫痫药物间断性使用、共患精神疾病(特别是抑郁症)。

对抗癫痫药物的耐药性是由先天遗传(基因)因素和后天获得因素共同作用 的结果。关于抗癫痫药物耐药性的机制主要分为靶向假说和转运体假说两类。

抗癫痫药物通过作用于电压门控离子通道、神经递质受体，以及参与神经递 质释放、再摄取或代谢的转运体或酶而发挥药效，称为药物作用靶点。不同的抗 癫痫药物可能通过不同渠道作用于同一靶点。有几种抗癫痫药物可作用于多个靶 点起到不同方面的抗癫痫作用。靶向假说认为，先天或后天因素导致靶点本身发 生改变，可降低大脑对抗癫痫药物的敏感性。

电压门控钠离子通道是多种抗癫痫药物包括卡马西平、奥卡西平、苯妥因、 拉莫三嗪等的作用靶点。对耐药性癫痫动物模型大脑和癫痫患者外科手术切除组 织电压门控钠通道的研究发现，这些脑组织神经元细胞均出现电压门控钠通道的 改变，导致药物对钠通道调节能力减弱。进一步研究表明钠通道 β1 和 β2 亚单位 的分子结构改变导致了耐药性的发生。

GABA 受体改变也参与耐药性的形成。研究发现耐药性癫痫大脑 GABAA受体 改变明显，其 α1 亚单位表达下降，α4 和δ亚单位表达上升导致 GABAA受体对锌 敏感性下降，导致受体功能改变。

对靶向假说最大的批评来自其不能解释同时对不同作用靶点的抗癫痫药物 耐药，因为不同的药物作用靶点同时出现改变导致多药物耐药的机制太过牵强。

转运体假说又称为“多药物转运体假说”。研究发现存在与毛细血管内皮细 胞上的 P 糖蛋白 (P-glycoprotein) 是血脑屏障的外排转运蛋白，可限制其底物穿 透血脑屏障。研究发现耐药性癫痫患者脑内毛细血管内皮细胞 P 糖蛋白呈高表达 或过度表达。许多抗癫痫药物是 P 糖蛋白的底物，故以 P 糖蛋白为代表的血脑屏 障外排转运蛋白在对抗癫痫药物耐药性的形成中起到重要作用。

【药物难治性癫痫的治疗】

对药物难治性癫痫的治疗较为困难，希望寄托在新型抗癫痫药物的研制开发 上，尽量研发不同作用靶点的药物。针对 P 糖蛋白的药物外排作用，可使用其抑 制剂或调节剂：第一代抑制剂如维拉帕米、环孢素 A、奎尼丁;第二代抑制剂为 Valspodar;第三代抑制剂为 Tariquidar, Laniquidar, Zosuquidar, Elacridar。

对于局灶性药物难治性癫痫，可考虑进行术前评估和外科治疗。