肺癌的免疫治疗靠谱吗？

自从美国《自然》杂志发表《“免疫治疗时代已经到来》的署名文章，美国《纽约时报》和《科学》杂志将肿瘤免疫治疗评为“重大突破”后，免疫治疗不仅成为了学术界的研究热点，也同时成为了患者和患者家属的关注焦点。现在外界有些说法把免疫治疗传得很神。一些免疫治疗药物几乎被说成了抗癌神药。那么对于肺癌而言免疫治疗效果究竟怎样。肺癌的免疫治疗到底靠不靠谱呢？下面我将从免疫治疗的原理和目前已上市的免疫治疗药物的疗效两个方面来回答这个问题。

肺癌免疫治疗的原理：

正常人每天会产生100-200个癌细胞，然而却很少能发展成为癌症，因为我们人体拥有强大的免疫系统监控和杀伤系统。正常情况下人体的免疫系统会清除异常的细胞，从而防止肿瘤的产生，这个过程主要由T细胞完成。如果把肿瘤细胞看成是罪犯，那T细胞就是人体内的警察。但是有些肿瘤细胞很狡猾他们在进化过程中发展出了一些逃避免疫系统杀伤的方式，让我们的T细胞失去抓捕能力。例如肿瘤细胞表面通过表达PD-1与T细胞表面的PD-L1结合，使得其不能杀伤肿瘤细胞。这就像是罪犯通过贿赂警察逃避抓捕一样。而免疫治疗的原理就是砍断T细胞“受贿”的手或者是捆住肿瘤细胞“行贿”的手，使得T细胞重新恢复杀伤肿瘤细胞的能力。

图一、正常情况下T细胞识别肿瘤细胞并将其杀伤

图二、肿瘤细胞通过表达PD-1与T细胞表面的PD-L1结合，促进T细胞的“失能”，丧失杀伤肿瘤细胞的能力

图三、免疫治疗药物作用于肿瘤细胞的PD-1或者T细胞的PD-L1发挥抗肿瘤作用

免疫治疗在肺癌中的疗效：

肿瘤免疫治疗种类繁多，可分为主动免疫治疗和被动免疫治疗两大类，很多都还在临床试验。对于肺癌患者而言，目前证明有效的肺癌的免疫治疗，就是“免疫检查点抑制剂”（包括PD-1，PD-L1，CTLA-4抑制剂等）。其它免疫疗法，包括在其它癌种里展现效果的CAR-T等，对肺癌都还没有证明疗效。而目前被美国FDA正式批准在临床上用于治疗肺癌的免疫药物有三种，PD-1抑制剂纳武单抗（Nivolumab），PD-1抑制剂派姆单抗（Pembrolizumab），和PD-L1抑制剂阿特朱单抗（Atezolizumab）。

从目前研究发表的数据来看，PD-1/PD-L1药物对于非小细胞肺癌和小细胞肺癌均有疗效效，总体看来大约10%-20%患者肿瘤会显著缩小。在非小细胞肺癌临床试验中，纳武单抗用于肺鳞癌患者有20%的肿瘤显著缩小，而非鳞癌是19%。在小细胞肺癌试验中，纳武单抗单独使用使得11%的肿瘤显著缩小，在与另外一种免疫治疗药物CTLA-4抑制剂联合使用后，肿瘤显著缩小的人数可以上升到25%（这里所说的显著缩小是指肿瘤缩小30%以上，专业术语叫客观缓解率）。此外，免疫治疗还能显著延长肺癌患者生存时间，在今年的CSCO会议上，研究者发布，纳武单抗可使非小细胞肺癌患者三年总生存率提高到17%，而对照组化疗只有8%，这显示免疫治疗的生存获益是化疗的2倍以上。另外在今年的AACR2017会议上报道的另一项研究更是显示PD-1免疫治疗治疗晚期非小细胞肺癌的五年总生存率为16%，而化疗仅为可怜的5%，这让我们对免疫治疗更有信心。

但是免疫治疗对于肺癌的效果并不能让我们满意，至少不够精准。那么能不能把那20%左右能从免疫治疗中获益的人通过某种手段筛选出来，从而使得免疫治疗更加精准呢。科学家通过进一步努力发现肿瘤组织的PD-L1蛋白表达越高，客观缓解率就会越高。在一项经典的临床试验中发现，肿瘤细胞都表达PD-L1超过50%的患者而言，接受免疫治疗的客观缓解率和总体存活时间都明显比化疗药物延长，同时拥有更低的副作用。也正是基于这项研究，美国的NCCN指南推荐派姆单抗用于抗肺癌的治疗。最近还有研究发现，如果癌细胞的肿瘤突变负荷(TMB)高（DNA突变数量多），那么免疫疗法效果更好。比如，在对化疗耐药的小细胞肺癌中，纳武单抗的整体客观缓解率是11%，但是如果是肿瘤突变负荷高的患者，那么客观缓解率是21%，几乎翻了一倍。还有证据显示，如果PD-L1表达量和肿瘤突变负荷（TMB）这两个生物标志物都高，那么响应免疫疗法的可能性还会进一步提高。未来随着更多生物标志物的发现免疫治疗对于特定人群的作用相信会更好。因此肺癌患者考虑要不要进行免疫治疗，首先还是要进行相关检测，如果属于PD-L1表达量和肿瘤突变负荷（TMB）这两个条件才有较好的效果。

那么免疫治疗能不能与其他治疗联合应用呢。答案是可喜的。经过研究发现免疫治疗与化疗或放疗联合均能起到增强疗效的作用。而PD-1与CTLA-4抑制剂联合使用于表达PD-L1超过50%的肺癌患者客观缓解率达到了惊人的92%。然而对于拥有EGFR、ALK、ROS1、MET14突变适用于靶向药物的肺癌患者而言不能考虑免疫治疗，因为目前的研究发现免疫治疗在这些突变病人中的效果整体欠佳，多不如靶向治疗好。

总之，肺癌的免疫治疗并不是万能的，只有精准选择合适的人群才能够显示出神奇的疗效。

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