【柳叶刀述评】人乳头瘤病毒九价疫苗：伟大的科学，真的会拯

原创2017-11-16袁航 张师前

2017年9月5日，“柳叶刀”杂志在线发表HPV九价疫苗临床研究，Warner K Huh及其同事报告了他们对14 215名16-26岁女性进行的一项随机双盲试验的最新分析，该试验比较了四价人乳头状瘤病毒（qHPV;HPV 6,11,16和18型 ）疫苗与九价HPV（qHV; HPV类型6,11,16,18,31,33,45,52和58）疫苗。这些女性来自18个国家的105个研究点，并在第1天、第2个月和第6个月进行疫苗接种。9价HPV疫苗由HPV6，11,16,18（在qHPV疫苗中同样存在）的病毒样颗粒及其他5种HPV病毒，即HPV31,33,45,52和58的病毒样颗粒组成，并与佐剂无定形羟基磷酸羟基硫酸盐结合。研究人员在2015年发表的第一份HPV感染和上皮内瘤变的研究报告中指出，9vHPV疫苗能够预防与HPV31,33,45,52和58等HPV感染相关的感染和疾病，且与qHPV疫苗对HPV 6,11,16和18的抗体应答相当。此外，与HPV 31, 33, 45, 52和58相关的高级别宫颈、外阴或阴道病变在9vHPV疫苗接种人群中为0.1/1000人/年，在qHPV疫苗接种人群中为1.6/1000人/年。虽然没有安慰剂组被认为是该研究的局限性所在，但研究人员认为，由于大量国际临床试验已证实qHPV的有效性，在此前提下给予安慰剂有违医学道德。尽管9vHPV疫苗接种女性报告了更多的注射部位不良事件，但在这两项试验均没有报告任何不良事件。

基于流行病学研究，估计9vHPV疫苗可以预防约90％的宫颈癌，90％的外阴癌和阴道癌以及70-85％女性高级别宫颈病变和90%男性和女性HPV相关性肛门癌和生殖器疣。Huh及其同事报道的可信数据表明，预防性接种9vHPV疫苗在预防HPV感染，异常宫颈细胞学，组织病理学，高级别肛门生殖道疾病以及与HPV疫苗中包含的HPV病毒类型相关的子宫颈癌中高度有效。在测试人群中，预防由HPV31,33,45,52,58及6个月持续感染引起的II级及以上宫颈上皮内瘤变，9vHPV疫苗的有效率超过95%。几乎所有的受试者（99%）血清转换为全部九种HPV疫苗类型。美国免疫实践咨询委员会建议将9vHPV疫苗作为用于以下人群常规免疫接种的三种HPV疫苗之一（其他为针对qHPV和二价疫苗抗HPV16和18疫苗），包括从11岁或12岁开始，包括年龄在13-26岁的女性以及年龄在13-21岁的男性，以及26岁男男性接触者或包括HIV阳性的免疫功能低下者。

Huh及其同事的试验旨在评估9vHPV疫苗的效力，免疫原性和安全性，并成功地完成了这项工作。然而，从公共卫生的角度来看，关键问题是成本效益，可用性，目标年龄组范围，功能性卫生系统和良好的依从性。有利于9价HPV疫苗推广的是9-14岁接受两剂方案（第6个月或第12个月接种）者与16-26岁接受三剂方案（第0,2,6个月接种）者相比为非劣性，结果与qHPV疫苗及二价疫苗相似。Brisson及其同事比较了美国9vHPV疫苗和qHPV疫苗的人群有效性和成本效益。发现应用多型，个体化，动态转化的HPV感染和疾病模型，如果9vHPV疫苗的附加费用低于13.7美元，使用9vHPV疫苗可能会节约成本。尽管9价HPV疫苗可能有成本效益，但其能否为中低收入国家所接受尚未可知。

为了对HPV相关疾病，特别是对在发展中国家有超过25万肿瘤相关死亡的宫颈癌产生影响，对年轻女性广泛进行HPV疫苗接种至关重要。一些研究，包括Gavi支持的国家、疫苗联盟表示可以实现这一目标，但是需要大量的财务、后勤和人力资源支持。在宫颈癌筛查二级预防尚未开始或为广泛展开的国家，HPV疫苗接种可能是未来预防HPV相关疾病的希望。将HPV疫苗引入这些国家需要加强卫生体系、政治意愿和国家卫生议程的支持。这些国家中也缺少治疗癌症的基础设施，这使预防对宫颈癌发病率和死亡率产生至关重要的影响。尽管许多社会部门试图将HPV疫苗引入到中低收入国家，9价疫苗产生的额外保护受限于成本、后勤、政治和卫生系统，可能对中低收入国家的女性生活没有影响。国际社会必须关注宫颈癌预防工作中存在的严重不公平现象。虽然Huh及其同事的试验是完整可信的，并且达到了最高标准，但它仍然远远不能提供可以挽救中低收入国家女性生命的干预措施。

延伸阅读

二价、四价、九价HPV疫苗，价高会更好？

关于二价宫颈癌疫苗

二价宫颈癌疫苗是科学家们本着“首恶必办”的宗旨，针对HPV16 和 HPV18两个为非作歹的首恶之徒而研发的生物武器，如上所述，HPV16 和 HPV18在所有引发宫颈癌的HPV亚型中占了70%以上的份额，因此，针对它们就等于打蛇打在七寸的位置上，可以给宫颈癌以致命一击。换言之，接种了二价宫颈癌疫苗，女性同胞们今后患上宫颈癌的风险可大大减少。

四价宫颈癌疫苗又是什么呢？

四价宫颈癌疫苗是在HPV16和 HPV18二价苗的基础上，增加了HPV6和HPV 11二种HPV低危型亚型。为什么要增加低危型的HPV亚型？上面已介绍过，低危型的HPV也会引起生殖道肛周皮肤和阴道下部的外生性湿疣类病变、扁平湿疣类病变和低度子宫颈上皮内瘤样变，同样也对人体健康造成损害。也就是说，四价宫颈癌疫苗可预防更多的HPV感染，不但可减少宫颈癌的风险，还可以预防男女性常见的性病皮肤病，预防作用更加广泛。

至于九价宫颈癌疫苗，是在四价苗的基础上又增加了属于高风险组的31、33、45、52和58五种HPV亚型，是迄今为止功能最强大的宫颈癌疫苗，难怪引起大众万人翘首以待，确实是物有所值！

由此可以认为，对于宫颈癌的预防而言，二价疫苗是“雪中送炭”，而增加了抗HPV 6和HPV11的四价疫苗是“锦上添花”，九价疫苗则是“更上一层楼”对于。