骨髓瘤新知识

MM是发生在浆细胞的恶性肿瘤，以骨髓中大量浆细胞恶性增生并产生单克隆免疫球蛋白或其片段（M 蛋白） 为特征，临床表现为相关器官损伤，即CRAB症状[C代表血清钙浓度升高（calcium elevation），R代表肾功能损害（renalinsufficiency），A 代表贫血（anemia），B代表骨质破坏（bone disease）。作为血液系统第二位常见的恶性肿瘤，MM仍不能治愈。

随着新药不断问世，检测技术不断更新，MM诊断标准也随之转变。从最早的（1975 年）MM诊断强调达到诊断数值的治疗，到必须以出现临床靶器官损害的相关症状为指征进行治疗，到2014 年国际骨髓瘤工作组（IMWG） 及中国MM诊治指南再次对MM诊断纳入生物标记物的变化作为治疗的开始。因此，MM诊断标准的更新推动着MM治疗观念的转变。

MM的诊断标准

在过去的数年，世界卫生组织（WHO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、IMWG及我国的MM 诊治指南不断更新，对于活动性或称为症状性MM 及冒烟型骨髓瘤（SMM） 的诊断标准均较一致，要求满足的标准如下（表1、2）。

MM的诊断标准的更新

2003 年IMWG 对骨髓瘤疾病的诊断标准制定一直以来是多个指南的参考依据，均以临床上出现CRAB 症状作为治疗的开始。然而，骨髓瘤疾病是一种高度异质性的克隆性疾病，具有复杂的分子生物学特征，伴随着微环境的改变，在临床症状出现前无论是生物学指标还是细胞遗传学可能均已出现异常，在疾病的不断克隆演变过程中出现靶器官的损害，这个过程有的患者也许需要十年之久，有的患者仅数月，因此是否以临床症状作为MM 治疗的初始，一直是此领域研究者所关注的问题。

直到2013 年，新英格兰医学杂志发表了对119 例高危SMM 患者分别以接受来那度胺联合小剂量地塞米松方案组与不接受治疗组的研究结果。在随访5 年后，接受治疗组仅有22% 进展到症状型MM，然而不接受治疗组已有76% 的患者进展到活动性MM，可见对于高危SMM 患者提前干预是非常重要的，而后较多研究也观察到同样的结果。因此，2014 年IWMG及我国即将发表的骨髓瘤指南均更新了MM 的最新诊断标准，纳入了3 个生物学指标（Slim，表3），出现这些生物学标记的高危SMM 患者就等同于活动性MM，是需要开始治疗的指征。

骨髓单克隆浆细胞比例≥ 60%最早对SMM患者浆细胞比例的关注来自于美国梅奥医学中心。2011年，该中心骨髓瘤研究组对276例SMM患者的回溯性研究发现，2%的SMM患者浆细胞比例≥ 60%，并且他们平均7.7个月后进展到有症状性MM，其中83%的患者进展后在14个月内死亡；在扩大到对651例SMM 患者的观察中，发现浆细胞比例≥ 60% 的患者占到3%，其中95%的患者2年内进展到症状性MM，平均进展时间只有7个月。而后这一现象也被希腊骨髓瘤工作组所证实，他们对96 例SMM 患者观察到浆细胞比例≥ 60%的患者平均进展时间15 个月，风险比(HR) 高达13.7。因此，骨髓单克隆浆细胞比例≥ 60% 高度提示SMM 短期快速进展到症状性MM，在2014 年IMWG 指南中，被正式列为MM 早期干预治疗的标识之一。

受累与非受累血清游离轻链（serum free lightchain，sFLC）比值≥ 100 sFLC检测是体内是否存在克隆性浆细胞的高度敏感指标。在30% 的意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）患者、70% 的SMM 及90% 的症状性MM 患者表现出异常sFLC比值。已有多个大的中心进行了受累与非受累sFLC的比值与疾病的进展和预后相关研究。

Dispenzieri 等发现，40%的sFLC比值异常（≥8或<0.125）的SMM患者2年内均进展到症状性MM。接着2013年，Larsen等对586 例SMM患者sFLC比值≥100的患者2年内80%的患者疾病进展，出现靶器官损害。同样的来自希腊的骨髓瘤工作组对96例SMM 患者发现，尽管只有7%的患者出现sFLC比值≥100，但所有患者均在18个月内出现靶器官损害的表现，而后Waxman等观察到同样的现象。因此sFLC比值≥100是SMM快速进展的提示，有必要进行临床提前干预。

MRI检查出现>1处局灶性骨质破坏在过去较长的时间里，X线为诊断MM 骨相关事件的金标准。随着新的影像学检测手段的出现，MRI 已经成为较为敏感精准的反映骨髓瘤病变的最佳影像检查方法，尤其对于脊柱等椎体的评估最为敏感和精确。在过去5年，已有较多研究者关注MRI 发现的骨质改变是否与SMM 进展到MM相关。

Hillengass等在对149例SMM 全身MRI检测中，发现42例（28%）存在局灶的骨质破坏，而且有23例骨质破坏1处以上，出现骨质破坏的患者增加疾病进展风险，平均进展时间13个月，70% 的患者2年内均出现疾病进展；在多变量因素分析中，局灶性病变仍是独立的不良预后因素。有研究显示，对于SMM 患者的MRI 显像发现1处或者多处的骨质破坏预示着疾病的高度进展风险，局灶性骨质破坏直径>5 mm是独立的疾病进展因素，与浆细胞的生长情况密切相关。因此在最新的指南中MRI 发现>1处局灶性骨质破坏是提前干预的标记。其他的标准更新：2003年IMWG及2013年我国MM 指南中，将MM引起的血清肌酐浓度>177μmol/L，相当于超出血清肌酐正常上限的40%定义为MM 引起的肾功能损害。然而，肾功能在不同年龄、性别和种族患者中具有较大差异，因此单纯用血清肌酐浓度来界定MM肾脏损害程度的确不合适，因此越来越多的研究已经使用肌酐清除率（估算肾小球滤过率）估算肾功能，同时加入肌酐清除率<40 mL/min（相当于低于正常肾小球滤过率下限40%）的参数来评估肾脏功能。

骨髓瘤治疗观念的转变

一直以来CRAB 症状的出现作为MM治疗的开始，然而对于约15%的SMM出现Slim情况，包括骨髓单克隆浆细胞比例≥60%、受累与非受累sFLC 比值≥100，或MRI检查出现>1处局灶性骨质破坏的SMM 患者，绝大部分2年内均出现疾病进展。2013年对119例SMM患者接受Rd方案治疗组的研究也已明确显示，治疗组较观察组疾病进展时间明显延长。因此，对于这些高危的SMM 患者可以在进展到靶器官损害之前的早期治疗，延缓疾病的进展，因此从去年的MM 各种诊断指南的更新，已经弱化了CRAB症状作为治疗开始的观念。当然如何更好的界定高危SMM，是否仅停留在目前的3个主要生物学指标？对于高危染色体异常的患者，比如17p缺失、（4；14）易位或者高比例的循环浆细胞是否也是提前干预的指标？这些都是仍需要通过多中心、大样本、随机对照的临床试验进一步证实。