以“放疗利器”为主的鼻咽癌个体化治疗

发表者：张江洲人已读

早在2006年，根据鼻咽癌的放射生物学行为，我们提出了鼻咽癌可分为四种类型，即放射敏感不易转移型、放射抗拒不易转移型、放射敏感易转移型和放射抗拒易转移型［Radiotherapy-related typing in 842 patients in canton with nasopharyngeal carcinoma.International Journal of Radiation Oncology Biology Physics.2006,66(4):1011-1016］。以此为基础，我们进一步研究，建立了不同放射敏感性的鼻咽癌细胞株［14株（亚株）人鼻咽癌细胞的放射生物学特性.癌症.2001,20(7):683-687］提出了P53-P21信号途径和DNA-PK/ATM基因参与鼻咽癌辐射抗拒性调节的分子机制［不同放射敏感性的鼻咽癌细胞中ATM/PI3K区基因突变的研究.中华放射肿瘤学.2002,11(4):252-254；The effect of p21 antisense oligodeoxynucleotides on the radiosensitivity of nasopharyngeal carcinoma cells with normal p53 function.Cell Biology International.2006,30:283-287；DNA-dependent protein kinase activity and radiosensitivity of nasopharyngeal carcinoma cell lines CNE1/CNE2.生理学报.2007,59(4):524-533］，通过临床实验和临床治疗筛选出与鼻咽癌放射敏感性和预后相关的标志物［Characteristic absorption peak of the human blood measurement with differential photoacoustic spectroscopy.Chinese Science Bulletin.2002,47(24)；Bmi-1 Is a Novel Molecular Marker of NasopharyngealCarcinoma Progression and Immortalizes Primary Human Nasopharyngeal Epithelial Cells.Cancer Research.2006,66(12):6225-6232；Cell viscoelastic characterization using photoacoustic measurement.Journal of Applied Physics.2008,104(3):034702-034704；Mitochondrial DNA somatic mutations are frequent in nasopharyngeal carcinoma.Cancer Biology&Therapy.2008,7(2):195-204；The polycomb group protein Bmi-1 represses the tumor suppressor PTEN and induces epithelial-mesenchymal transition in human nasopharyngeal epithelial cells.The Journal of Clinical Investigation.2009,119(12):3626-3636；Subdividing the M1 stage of liver metastasis for nasopharyngeal carcinoma to better predict metastatic survival.Med Oncol.2010 Sep 4；Prognostic significance and therapeutic implications of centromere protein F expression in human nasopharyngeal carcinoma.Molecular Cancer.2010,9(1):237；The fate of micronucleated cells post X-irradiation detected by live cell imaging.DNA Repair,2011,10(6):629-638；Identifying FGA peptides as nasopharyngeal carcinoma-associated biomarkers by magnetic beads.J Cell Biochem.2012 Feb 14.doi:10.1002/jcb.24097；Involvement of Difference in Decrease of Hemoglobin Level in Poor Prognosis of Stage I and II Nasopharyngeal Carcinoma:Implication in Outcome of Radiotherapy.Int J Radiat Oncol Biol Phys.2012 Mar 15;82(4):1471-8；Increased platelet count is an indicator of metastasis in patients with nasopharyngeal carcinoma.Tumour Biol.Published online:11 September 2012 DOI:10.1007/s13277-012-0508-y；Aurora-A is an efficient marker for predicting poor prognosis in human nasopharyngeal carcinoma with aggressive local invasion:208 cases with 10-year follow-up from a single institution.Oncology Letters.2012;3(6):1237-1244；Weight loss during radiation changes the prognosis in underweight nasopharyngeal carcinoma patients for the worse:A retrospective analysis of 2442 cases.Plos One.2013,8（7）:e68660；Simultaneous decrease of pretreatmentbody weightand albumin predicts poor survival in patients with nasopharyngeal carcinoma:A review of 512 patients with long-term follow-up.Head and Neck.2013,July 30；Hemoglobin,Neutrophil to Lymphocyte Ratio and Platelet Count Improve Prognosis Prediction of TNM Staging System in Nasopharyngeal Carcinoma:Development and Validation in 3237 Patients from a Single Institution.Clinical Oncology.2013 Jul 31.doi 10.1016/j.clon.2013.07.004；Smoking is a poor prognostic factor for male nasopharyngeal carcinoma treated with radiotherapy.Radiotherapy and Oncology.2013］，进一步开展基于临床生物学行为和分子特征的鼻咽癌个体化治疗方案的研究。目前鼻咽癌的治疗是以放射治疗为主的综合治疗，如何进一步提高鼻咽癌的治疗疗效，减少和减轻治疗所带来的后遗症和并发症？我们在临床上对鼻咽癌的诊疗过程中，需要在规范化诊治的基础，充分地开展个体化的治疗。本文将中山大学肿瘤医院放疗科近20年来对鼻咽癌放射生物学特性的研究及以放疗为主导的鼻咽癌个体化治疗的研究进行总结和报告。

一、鼻咽癌有独特的临床放射生物学行为

像其他恶性肿瘤一样，鼻咽癌在临床上是一种倾向于局部浸润和远处转移，但它有独特的临床放射生物行为。上个世纪60年代，谢志光教授通过对鼻咽癌的临床观察，提出鼻咽癌在自然发展过程中晚期时可分出三种类型：（1）上行型：有第II、第III、第IV、第V和第VI颅神经侵犯和（或）颅底骨破坏，但没有颈淋巴结转移；（2）下行型：有单侧或双侧颈淋巴结广泛转移，累及锁骨上窝淋巴结，转移淋巴结大于8cm，无上组颅神经的侵犯，也没有颅底骨质的破坏；（3）混合型：有颈部淋巴结转移，转移的淋巴结小于8cm同时有上组颅神经侵犯或颅底骨质破坏。谢氏提出的鼻咽癌分型未涉及到远处转移和放射敏感性的因素。在临床上，我们常常观察到，有部分鼻咽癌患者即使是局部广泛侵犯和区域淋巴结广泛转移，也没发现发生远处的血道转移,也有部分鼻咽癌一经诊断就有远处转移。另一方面，我们也观察到有些鼻咽癌患者因各种原因局部和区域的病灶仅接受40-50Gy的照射也获得长期的肿瘤控制。我们分析上个世纪90年代单纯放疗的鼻咽癌者，以5年之内无复发和无转移为评价标准，从放射敏感生物学特性来看，鼻咽癌存在放射敏感和放射不敏感梁两种类型；从转移生物学特性来看，存在着不易转移和易转移类型。综合上述两个方面的因素，我们提出鼻咽癌放射治疗相关的四种分型，即I型：放射敏感不易转移型，II型：放射抗拒不易转移型，III型：放射敏感易转移型，IV型：放射抗拒易转移型。各型占的比例为Ｉ型50.6%、II型23.2%、20.7%h和5.5%。我们提出的鼻咽癌放射治疗相关的分型为临床开展个体化的放射治疗提供了依据。

二、P53-P21信号途径和DNA-PK/ATM基因参与鼻咽癌辐射抗拒性调节

我们在建立了不同放射敏感性的细胞模型的基础（14株（亚株）人鼻咽癌细胞的放射生物学特性.癌症.2001,20(7):683-687）上，对鼻咽癌的辐射抗拒性的分子机制进行了探索。实验研究表明抑制P21的功能可以提高放射抗拒鼻咽癌细胞株的放射敏感性（The effect of p21 antisense oligodeoxynucleotides on the radiosensitivity of nasopharyngeal carcinoma cells with normal p53 function.Cell Biology International.2006,30:283-287）；实验研究也表明抑制磷酸肌醇酶家族DNA-PK(包括Ku70、Ku80、DNA-PKcs)和ATM功能可以提高放射抗拒鼻咽癌细胞株的放射敏感性（DNA-dependent protein kinase activity and radiosensitivity of nasopharyngeal carcinoma cell lines CNE1/CNE2.生理学报.2007,59(4):524-533），同时临床研究表明Ku70、Ku80和DNA-PKcs表达增高的鼻咽癌患者预后较差。我们在细胞、动物研究和临床研究的基础上，提出了P53-P21信号途径和DNA-PK/ATM基因参与鼻咽癌辐射抗拒性调节的分子机制。

三、开展鼻咽癌个体化放射治疗是提高患者生存率和改善生存质量的途径之一。

我们在上述关于鼻咽癌放射抗拒性分子机制的研究，于2007年以“以生物学行为和分子特征为基础的鼻咽癌个性化治疗新方案的研究”申请获得科技部863项目的资助（2006AA02Z4B4），在临床上开展以放疗为主的鼻咽癌个体化治疗的研究。

１.确定鼻咽癌的治疗目标和治疗模式

根据NCCN指南和中山大学肿瘤医院鼻咽癌单病种诊治规范，对不同的临床分期鼻咽癌和患者的身体功能状况确定治疗目标，按下表１所列的标准选择相应的治疗模式。

表１鼻咽癌的治疗模式

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２.采用影像学统一标准评价治疗效果

所有鼻咽癌患者在放疗前、照射10次、照射20次、照射30次和放疗后3个月采用相同体位和固定方法进行CT-SIM扫描，按表2的标准对鼻咽癌原发病灶和区域病变的消退情况进行评价，分完全消退、大部分消退、部分消退、小部分消退、稳定、进展等六个等级。

表２ＣＴ/MRI检查鼻咽癌治疗疗效的评价标准

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３.以放疗为主导的鼻咽癌个体化治疗

3.1鼻咽癌靶区的定义（如表３）

表３鼻咽癌靶区的定义

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基于放射敏感性放疗剂量（见表4）

表４放疗剂量个体化的治疗方案

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基于放射敏感性的放射增敏（见表５）

表５放射增敏的适应证

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颅底侵犯个体化治疗（见表６）

表６颅底侵犯个体化治疗方案

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3.5Ｉb淋巴引流区照射的适应证（见表７）

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我们按上述的治疗方案从2007年到2009年年共治疗202例鼻咽癌患者，较常规治疗有20%患者见少了预防照射区域的剂量，68.9%的肿瘤区域进行了追量放疗，77.9%患者放疗并发症减轻（少），全部患者随访超过2年，2年的总的生存率、无复发生存率、无转移生存率和无瘤生存率分别为96%、98%、92.9%和91%，明显提高了鼻咽癌患者2年的生存率和减少2年的放疗并发症，5年的治疗结果尚待随访。