胃癌前病变的风险评估

胃癌前病变的风险评估中华消化杂志, 2016,36(03): 208-210. 胃癌在肿瘤相关死因中占第3位[1]。我国是胃癌的高发地区，每年因胃癌及其并发症死亡人数超过30万，占全世界胃癌死亡人数的40%以上。胃癌的预后与分期密切相关，早期胃癌的术后5年生存率>95%，而进展期胃癌术后5年生存率通常<30%[2]。因此，胃癌的早期发现、早期诊断和早期治疗对降低病死率具有重要的意义。中华医学会消化内镜分会和中国抗癌协会肿瘤内镜专业委员会制订的《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见(2014年，长沙)》[3]，将年龄40岁以上、胃癌高发地区人群、H.pylori感染、既往有胃癌前病变等因素者作为胃癌高危人群，建议作为筛查对象。然而，共识中的胃癌高危人群范围太广，如H.pylori感染虽然是胃癌重要的危险因素，但是感染者中仅不到1%的人会发生胃癌，且如此庞大的人群在开展筛查时也存在一定难度。因此，根据胃癌相关风险因素制订相应的胃癌风险分层评价标准，进行个体化胃癌风险筛查评估，对胃癌高危人群定期随访将是未来工作的重点。

一、癌前病变与胃癌的联系

胃癌的发生、发展是一个多步骤、渐进的过程，自从Correa等提出经典的肠型胃癌癌变模式，即正常黏膜→慢性炎性反应→萎缩→肠化生→异型增生→癌变以来，越来越多的研究开始着眼于黏膜萎缩、肠化生和异型增生等癌前病变。上皮内瘤变是一种形态学上以细胞学和组织结构学异常，生物学行为上以易进展为具有侵袭性和转移能力的浸润性癌为特征的癌前病变。虽然癌前病变与胃癌的发生存在着密切的联系，但是事实上，癌前病变在随访过程中转变为胃癌的只是少数。一项针对癌前病变人群的大型长期随访研究显示，萎缩性胃炎、肠化生、低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变的每年胃癌发生率分别为0.1%、0.25%、0.6%和6%[4]。与此同时，也有相当一部分的癌前病变患者在随访过程中出现了黏膜组织学逆转。因此，根据癌前病变的癌变风险因素，有针对性地筛选出高风险人群，个体化监测随访评估，将会是未来早期胃癌筛查中的合理选择。

二、癌前病变风险因素评估

1．H．pylori感染：

胃癌的发生、发展是多因素参与、多步骤演变的复杂病理过程，是人口学、生活饮食、遗传基因、感染和环境等因素共同作用的结果。H.pylori是重要的胃癌相关风险因素，文献报道78%以上的胃癌与H.pylori感染直接相关[5]。多项研究显示，H.pylori阳性人群的胃癌发生风险明显高于H.pylori阴性人群，其中H.pylori阴性胃癌在胃癌患者中的比例为0.66%～5.40%[6,7]。

H．pylori的致癌机制较复杂，与细菌毒力因子、宿主炎性反应、遗传学基因变异等在内的各种因素有关。多种毒力因子参与胃癌的发生、发展过程，其中以细胞毒素相关蛋白A(cytotoxin associated gene A protein，CagA)和空泡细胞毒素A(vaculating cytotoxin A，VacA)最为重要。尾型同源盒转录因子(caudal-related homeobox transcription factor，CDX)1和CDX2在胃黏膜萎缩、肠化生和肠型胃癌发生、发展过程中起到关键作用。CagA阳性的H.pylori感染一方面诱导CDX1产生，另一方面通过上调骨形态发生蛋白/果蝇母体排斥同源序列-4(BMP/SMAD4)信号通路的表达，诱导下游CDX2表达增高，以及CDX2抑制剂性别决定区Y框蛋白-2(SOX2)的表达下调，从而引起胃黏膜萎缩、肠化生的发生[8,9]。在Maastricht Ⅳ共识中也指出，胃癌的发生、发展与H.pylori有关，地域多样性所致的细菌毒力变化，在一定程度上会影响胃癌的发生风险[10]。此外，长期H.pylori感染可引起胃黏膜长期慢性炎性反应，H.pylori诱导NF-κB信号通路激活，释放TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子，参与趋化因子、血管生成因子和基质金属蛋白酶的调节，与胃癌的发生、发展关系密切[11]；而其他诸如IL-6-信号转导及转录激活蛋白(signal transducer and activator of trarscription, STAT)3-CDX2、TLR，和c-myc/ERK-MAPK信号通路通过介导宿主炎性反应参与H.pylori的致癌过程。

目前认为，根除H.pylori能明显降低胃癌的发生风险，但根除时间点的选择非常重要，在黏膜萎缩和肠化生发生之前进行干预可以明显降低胃癌风险，反之则可能收效甚微。一项根除H.pylori后随访14年的文献报道，H.pylori根除组和安慰剂组胃癌的发生率分别为3%和4.6%，根除H.pylori对降低轻度慢性萎缩性胃炎的癌变风险效果显著。Chen等[12]的一项Meta分析显示，根除H.pylori对胃癌的预防作用，取决于根除时的萎缩严重程度，肠化生可能是胃癌前病变发生、发展过程中的不可逆转点。Maastricht Ⅳ共识指出，根除H.pylori可以消除胃黏膜炎性反应，减缓胃黏膜萎缩过程，甚至可能在部分萎缩性胃炎患者中实现逆转，但根除H.pylori能否逆转胃黏膜肠化生过程尚存在争议[10]。2014年日本京都共识中，在充分肯定根除H.pylori作用的同时，建议将其作为胃癌的一级预防。

2．胃黏膜萎缩范围与程度：

胃黏膜萎缩和肠化生作为重要的癌前病变，与胃癌的发生关系紧密。长期H.pylori感染导致正常黏膜腺体萎缩，同时伴随肠化生，而随着胃黏膜的萎缩肠化生，胃腺体分泌功能受到不同程度的抑制。伴随着胃内H.pylori增多，非H.pylori性细菌过度生长，亚硝基化合物合成增多，进一步加重萎缩肠化生，诱发黏膜内上皮内瘤变甚至胃癌产生[10]。黏膜萎缩的程度和部位与胃癌的发生风险密切相关，而通过对萎缩性胃炎范围与程度的评估，可以起到较好的预测作用。意大利一项针对300例萎缩性胃炎患者随访4.3年的研究显示，年龄>50岁[风险比(hazard ratio，HR)]＝8.8、萎缩性全胃炎(HR＝4.5)、胃体肠化生(HR＝4)是进展为胃癌的3个独立危险因子[13]。因此，根据胃炎萎缩的部位和萎缩程度的不同，近年来推出了新的胃炎评价标准(operative link for gastritis assessment，OLGA)和胃黏膜肠化生评价标准(operative link for gastric intestinal metaplasia assessment，OLGIM)[14]。上述标准根据胃窦和胃体萎缩、肠化生的程度分为5层，并认为萎缩程度越重，萎缩范围越广，发生胃癌的风险越大。一项回顾性分析发现，高分层等级的OLGA和OLGIM是胃癌的独立风险因素，分层评价标准适用于预测肠型胃癌的发生风险[15]。

3．血清胃分泌功能水平：

胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)Ⅰ主要由胃底腺主细胞分泌，而PGⅡ主要由胃窦和幽门腺体分泌。PG水平反映胃黏膜的功能状态，日本通常以PGⅠ浓度≤70 g/L、PGⅠ/PGⅡ≤3.0作为萎缩性胃炎的诊断临界值和胃癌高危人群筛查的标准。国内胃癌高发地区筛查采用PGⅠ≤70 g/L、PGⅠ/PGⅡ≤7.0的标准，目前尚缺乏大样本的随访数据加以佐证。

日本一项对5 209名中年无症状男性进行为期10年的随访，用PGⅠ≤70 g/L、PGⅠ/PGⅡ≤3.0作为萎缩性胃炎的诊断值(敏感度为58.7%，特异度为73.4%，阳性预测值为2.6%)，观察胃癌的发生情况，结果PG筛查试验诊断萎缩者，尤其是符合PGⅠ<50 μg/L、PGⅠ/PGⅡ≤3.0，或PGⅠ<30 μg/L、PGⅠ/PGⅡ≤2.0者，PG试验诊断萎缩阴性但PGⅠ/PGⅡ较低者，有较高的胃癌风险，建议进一步行胃镜检查[16]。Rugge等[17]的研究证实，PGⅠ/PGⅡ与OLGA分级显著相关(低比值、高分期)，采用PGⅠ/PGⅡ≤3.0区别低危和高危OLGA分期，其敏感度为77%，特异度为85%，阳性预测值为45%，阴性预测值高达96%；诊断胃癌的敏感度为67%，特异度为80%，阳性预测值为18%，阴性预测值为97%。因此，建议血清G-17需要与PG、血清H.pylori抗体检测联合应用，通过血清PG和H.pylori抗体检测将人群按胃癌风险的高低分为4类，即ABCD法，以提高评估胃黏膜萎缩范围和程度的准确性，并据此决定下一步的检查策略。

4．环境及遗传因素：

不良饮食习惯与胃癌的发病率有关。日本的一项研究发现，高盐饮食能增加CagA阳性H.pylori的致癌能力[18]。与此同时，富含亚硝酸盐类物质的食品也与胃肠道癌症的发生密切相关。一项为期11年的大型前瞻性研究发现，长期摄入亚硝酸盐类物质可明显增加胃癌发生的风险，而维生素C能起到一定的预防作用。

吸烟、饮酒、三餐不规律等不良的生活习惯也被认为与胃癌的发生存在联系。胃腺癌的发生风险与患者BMI关系密切，可能与肥胖导致的内分泌系统紊乱有关[19]。一些不良的饮食习惯可能会加重胃黏膜病变与萎缩程度[20]。

流行病学资料显示，部分胃癌患者有家族聚集的倾向，而由编码上皮钙黏蛋白基因突变引起的弥漫性胃癌，种群基因突变携带者中有相当高的胃癌发生率。Yaghoobi等[21]发现，家族史是发生胃癌的高危因素，有胃癌家族史者胃癌发生率是普通人群的1.5～3.5倍。研究发现，IL-1β可通过介导调控Wnt-5蛋白与单核细胞趋化蛋白-1的表达诱导胃癌发生，而IL-1受体a则可降低胃癌的发生风险[22]。IL-17A和IL-17F基因的多态性体现在rs2275913、rs3748067和rs9382084的多态性变化，同样与胃癌的发生具有一定联系。PGⅡ第100个插入/删除位点携带短等位基因，可诱导胃癌的发生，而这与PGⅡ水平增高带来的胃癌风险是否相关尚待明确。徐小慧等[23]的一项Meta分析提示，miRNA-146a的基因多态性与胃癌间存在显著关联。

三、胃癌筛查方案选择

对于胃癌癌前病变患者，应根据年龄、家族史、H.pylori感染情况、血清PG水平、胃癌遗传易感基因多态性的检测情况，尤其是胃黏膜萎缩、肠化生的部位、程度综合评估其癌变风险，制订相应的筛查和控制策略。H.pylori检测联合血清胃分泌功能的ABCD法，以及基于OLGA/OLGIM的多点活组织检查，应纳入胃癌筛查方案，而对于合并有以上高危因素的人群，应积极监测和随访观察。

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