丙型肝炎治疗的 DAA时代

发表者：康鹏人已读

提到病毒性肝炎，人们首先想到的是乙型肝炎病毒感染，公众普遍缺乏对慢性丙型肝炎(丙肝)的认识，甚至很多人不知道丙肝是一种可以治愈的疾病。由于丙肝起病隐匿，临床症状不明显，慢性化率高，传染性广泛，没有疫苗，不易被患者或医生发现，因而在社会上形成了一个庞大的、隐匿的、未被诊断的慢性丙肝人群，也形成了一个极具危险性的隐匿的传染源。无论从疾病对患者健康的危害，还是对国家来讲，丙肝都是一个严重的不容忽视的社会问题。

近年来，丙肝研究最大的进展就是直接抗病毒药物(Directacting agents，DAA)的出现，使根治丙肝基本变为现实。自2011年第一代蛋白酶抑制剂等如Telaprevir、Boceprevi上市以来，DAAs发展十分迅猛，至今为止已有多种DAAs在美国、欧盟以及部分亚太国家被批准上市。该药物具有免于注射可以口服、获得持续病毒学应答率(SVR)高、疗程短等优势，给丙肝患者，特别是不能耐受干扰素(IFN)治疗或干扰素治疗效果不好的患者带来了希望。下面就DAA药物及其在我国的应用和挑战做一简短的介绍。

一、什么是直接抗病毒药物(DAAs)

DAAs是针对丙型肝炎病毒(HCV)生命周期中的病毒蛋白、靶向特异性治疗的小分子化合物。包括NS3／4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂、NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂等。目前多种直接抗病毒药物(DAAs)联合使用是一种趋势，不仅使避免使用干扰素成为可能，而且有效提高了丙肝持续应答率，减少了复发。目前常用的DNA治疗组合主要有雷迪帕韦(Ledipasvir)+索非布韦(Sofosbuvir)；奥毕他韦(Ombitasvir)+帕利瑞韦(paritaprevir)+利托那韦（Ritonavir)+达萨布韦(dasabuvir)；达卡他韦(Daclatasvir)+索非布韦(Sofosbuvir)组合等。

二、直接抗病毒药物(DAA)用于丙肝治疗的优势

1、适用范围广，持续病毒学应答率高。对于不同基因型、处于肝病不同阶段的HCV感染患者，恰当使用DAAs药物可取得较好的抗病毒效果。临床试验表明，以DAAs为基础的口服疗法可使治疗成功率增加到95％以上，甚至对于某些特殊类型的患者，如干扰素不能耐受或治疗失败的患者、已出现肝硬化的患者，对干扰素和或利巴韦林存在禁忌的患者等，也能获得较高的SVR率。

2、药物副作用较少，免于注射可以口服，疗程较短。干扰素联合利巴韦林这一传统抗病毒疗法不仅治疗周期长，而且不良反应较多。例如干扰素需注射给药，使用后常常出现发热、乏力、食欲不振、外周血白细胞、血小板下降等不良反应，利巴韦林也易导致贫血。以上情况都可能导致患者治疗过程中断，从而耽误治疗、延误病情。而基于DAAs药物的某些治疗方案，可以不用干扰素及利巴韦林，有效克服了这些弊端。可口服、副作用小、疗程短(多需3个月，个别如肝硬化患者需半年)，这大大提高了患者的依从性。

三、DAA时代下丙型肝炎治疗在我国所面临的挑战

1、药物成本高，未在国内上市，获得困难。DAAs虽然治疗周期短，治愈率高，但由于其药物成本居高不下，例如以12周的标准疗程计算，索非布韦(Sofosbuvir)在美国一个疗程的市场价格高达84000美元。对于我国这样的发展中国家，这种价格是绝大多数患者根本难以接受的。目前DAAs在我国大陆还不能获得，还处于临床试验阶段。而尽快启动政府药品谈判机制，或推动国产DAAs药物的上市，才有可能把DAAs价格降下来，最终造福于丙肝患者。另外，由于遗传因素的影响，我国丙肝患者干扰素治疗效果明显优于欧美人群，故DAAs在我国上市之前这几年里，基于干扰素联合利巴韦林的抗病毒治疗仍将是我国一线药物。

2、存在耐药问题。直接抗病毒药物(DAAs)的广泛使用势必会导致病毒的耐药性突变产生。国内目前有部分患者通过网上代购等途径购买印度版的DAAs。但患者可能并不知道，DAAs治疗丙型肝炎的疗效是受病毒基因型影响的。比如索非布韦(Sofosbuvir)单用，或联合利巴韦林并不推荐于基因1型治疗。由于国内接近三分之二的丙肝患者为基因1型，很多患者自己盲目服用，有可能导致大范围的HCV对索非布韦(Sofosbuvir)耐药变异，使后续治疗更为困难。所以丙肝的DAAs药物治疗还是需要由肝病专科医生评估后制定治疗方案。同时患者本人也应提高用药的依从性，严格遵循服药频次、剂量和疗程，严防耐药突变的发生。

四、国内HCV感染者在DAA时代的治疗策略

我国HCV感染人数众多，其中以基因1b型为主(56．8％)，其次为2型(24．1％)，其余各型较为少见。由于DAAs治疗丙型肝炎的疗效受病毒基因型的影响，对于不同基因型HCV患者，采用的治疗方案以及疗程不同。因此，患者在进行DAAs抗病毒治疗前，一定要检测HCV基因型，听从专业医生的指导，对症用药，以防药物滥用和耐药HCV病毒的产生。我国2015年推出的慢丙肝防治指南推荐，目前以DAA为基础的抗病毒方案治疗方案可分为DAA联合干扰素及利巴韦林方案、DAA联合利巴韦林方案，以及两种或三种DAA联合治疗方案。这三种方案可涵盖几乎所有类型的HCV感染者，针对我国常见的1b和2型患者，主要有以下治疗方案。

1、基因1型初治或者聚乙二醇千扰素联合利巴韦林(Peg—IFN/Ribavirin.PR)治疗失败的患者

通俗的讲，所谓初治即以前未接受过抗病毒治疗，例如未使用过干扰素或其他DAAs药物；所谓治疗失败是指患者在治疗后未获得持续病毒学应答。对于这些患者，我国指南推荐的治疗意见为：

(1)含干扰素的方案：①PR+Simeprevir先联合治疗12周之后，对于初治和既往复发的患者再单独应用Peg IFN-a和利巴韦林治疗另12周(总疗程24周)，对于既往部分应答或无应答者应治疗另36周(总疗程48周)；②PR+索非布韦(Sofosbuvir)，治疗12周。

(2)不含干扰素的方案：①阿那匹韦(Asunaprevir)+达卡他韦，疗程24周：②索非布韦(Sofosbuvir)+Simeprevir／达卡他韦(Daclatasvir)，疗程12周，肝硬化患者加用利巴韦林，对于利巴韦林禁忌的肝硬化患者，需将疗程延长至24周；③Harvoni(哈瓦尼)[Ledipasvir(雷迪帕韦)+索非布韦(Sofosbuvir)]每天1片，无肝硬化患者疗程12周，代偿期肝硬化患者应联合利巴韦林疗程12周；代偿期肝硬化患者如有利巴韦林禁忌或不耐受，则不使用利巴韦林，但是疗程延长至24周；如果为代偿期肝硬化经过治疗的患者以及存在不利于应答因素，应联合利巴韦林并且疗程延长至24周；④Viekira Pak[奥毕他韦(Ombitasvir)+帕利瑞韦(Paritaprevir)+利托那韦(Ritonavir)+达萨布韦(Dasabuvir)]，基因1b型无肝硬化患者疗程12周；基因1b型肝硬化患者疗程12周，并且联合利巴韦林；基因1a型无肝硬化患者疗程12周，并且联合利巴韦林；基因1a型肝硬化患者疗程24周，并且联合利巴韦林。