关于胃癌的术前化疗

为什么推荐胃癌的术前辅助化（放）疗

胃癌术前化疗的治疗方式受到越来越多医生的认可和实践。对于因胃癌就诊的患者，如果明确为非早期癌，很多医生会推荐患者接受术前辅助化疗的治疗方式。术前化疗有什么意义？是不是又花钱、又遭罪、又耽误手术呢？显然不是的。这篇文章介绍了胃癌术前辅助化疗的临床意义，希望对胃癌患者及家属有所帮助。

根据2009年中国肿瘤登记数据，我国胃癌发病率 36.21/10 万，死亡率 25.88/10 万，分别占到恶性肿瘤的第二位和第三位。胃癌仍然是威胁国民健康的主要疾病。

一直以来，胃癌都以手术为主，进行化疗、放疗在内的综合治疗。随着近年多项研究结果的发表，胃癌新辅助治疗逐渐受到认可，写入指南。

1.进展期胃癌辅助治疗的循证医学证据

手术是胃癌的主要治疗手段，D2根治术是其标准术式。但扩大淋巴结切除范围并未改变进展期胃癌患者的预后，促使人们意识到单纯手术无法提高中晚期胃癌的治疗效果。

2006年，英国 MAGIC 研究首次证明胃癌围术期化疗提高进展期胃癌生存期的价值。MAGIC研究中，503例胃、食管胃结合部和低位食管腺癌患者随机分为治疗组和单纯手术组，其中治疗组患者在术前、术后各接受3周期 ECF 方案（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶）化疗。结果显示，围术期化疗可以降低 T、N 分期，治疗组和单纯手术组5年生存率分别为36%和23%，治疗组死亡风险下降 25%。由于 86%病例完成术前化疗，不足半数的病例（41.6%）完成术后化疗，该研究结果也被解读为术前化疗对延长生存期起到了主要作用。随后，法国 FFCD9703研究也得出了术前辅助治疗降低T、N分期，提高R0切除率的结论。进而，美国国家综合癌症网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）将MAGIC研究结果作为Ⅰ类循证医学证据，推荐作为进展期胃癌的标准治疗。同期，美国 INT0116 临床研究显示术后辅助放化疗在胃癌治疗中的价值。与单纯手术相比，术后辅助放化疗可以提高 52%无病生存率和32%总生存。后续 7 年和 11 年的长期随访结果均显示，术后辅助放化疗对无病生存和总生存继续保持获益。从而确定术后同步放化疗成为美国胃癌术后标准治疗方案的地位。与西方国家轻手术质量，重试验设计而言，东方国家更重视高质量的淋巴结廓清。兼之东西方胃癌流行病学特点上的不同，传统上，东亚国家并未接受标准胃癌D2 根治术后辅助化疗，直到日本 ACTS-GC 研究和韩国 CLASSIC 研究结果的发表。这两项前瞻性Ⅲ期临床对照研究都基于胃癌D2 根治手术基础之上。ACTS-GC 研究将 1059 例 Ⅱ/Ⅲ期胃癌术后患者随机分为口服 S-1 化疗组和单纯手术组。结果表明，对于Ⅱ/Ⅲ期胃癌，术后口服 S-1 比单纯手术拥有更好的生存结果（5 年总生存率，71.7% vs 61.5%）。这是第一次证明标准胃癌 D2 根治术后辅助化疗可以延长Ⅱ/Ⅲ期胃癌生存。因此，第 3 版《日本胃癌治疗指南》将术后 S-1 辅助化疗作为进展期胃癌的术后标准治疗。由韩国、中国大陆和台湾地区共同完成的 CLASSIC研究则为胃癌术后辅助化疗提供了另一有力证据。1035例Ⅱ/Ⅲ期胃癌术后患者随机分入卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX 方案）组和单纯手术组，结果显示术后辅助化疗将胃癌术后3年无病生存率从59%提高到 74% (HR=0.56，95%CI：0.44～0.72)。基于上述研究结果，目前胃癌 D2 根治术后Ⅱ～Ⅲ期患者接受术后辅助化疗已经成为标准治疗。

从上述研究中，我们可以看出东西方在胃癌研究上的不同。西方国家胃癌发病率低，以近端胃癌多见，病期偏晚，手术经验和手术例数明显不足，无法保证完成高质量的 D2 淋巴结清扫。这是MAGIC试验和INT0116试验至今为人诟病的地方。因此，在重视胃周淋巴结清扫的东亚国家，上述试验结果是否能够得到复制一直都是值得怀疑的。必须明确，胃癌治疗效果由手术和化疗共同构成，有时难以判断单一因素的效果，但手术标准的统一和高质量地完成是正确解读各种临床试验的根本。

日本著名胃癌外科专家Sasako针对荷兰D2手术临床研究曾评价道，“外科医生也可能成为患者的预后因素，特别是需要掌握一些复杂操作或需要经验积累和训练的时候”。

我国各地区医疗水平发展不平衡，胃癌根治术完成效果差异较大。因此，提高手术质量，保证手术规范性是外科医生仍将需继续努力的方向，也是实现新辅助化疗疗效的前提条件。

2.进展期胃癌新辅助治疗的意义

新辅助化疗是指，对于有手术机会的进展期恶性肿瘤患者，在手术前所开展的辅助性化疗。

严格地讲，MAGIC 研究和 FFCD9703 研究都应称为围术期化疗。真正意义上的新辅助化疗研究并不多，以 EORTC 40954 研究为例。该研究共入组144例食管胃结合部腺癌或胃腺癌，随机分为术前化疗组（2 周期 FP 方案）和单纯手术组，术后都未进行化疗。治疗组化疗缓解率 35.2%，R0 切除率高于对照组（81.95%和 66.7%，P=0.036)。中位随访 4.4 年，两组总生存率无差异。该研究化疗虽为 2 个周期，但化疗剂量强度和总量并不低，且 D2 手术超过 90%，但仍未显示出生存优势，提示单纯术前新辅助化疗可能不是一个理想的提高生存的策略。

目前进行的胃癌新辅助化疗实际多为术前新辅助化疗联合术后辅助化疗的围术期治疗。

手术是治疗胃癌的最重要的方式。既往经验表明，没有远处转移的胃癌患者，手术切除较之未手术者效果要好。那么，积极寻求各种缩小肿瘤的手段，提高手术切除率，特别是R0 切除率，是改善胃癌预后的重要目标。目前，胃癌新辅助化疗主要治疗对象是无远处转移的局部进展期胃癌（T2～4N+M0），分为可切除胃癌、潜在可切除胃癌及不可切除胃癌。根据类型不同，治疗目的也各有侧重。可切除胃癌的术前治疗重在观察药物疗效，以期进一步提高生存率。潜在可切除胃癌主要指 T3～4b或N3，手术治疗难度及风险较大、扩大切除范围也难以保证治愈率的提高。即使施行根治性手术，术后复发转移风险也较大。此时新辅助化疗目标在于降低复发（T4）和转移（N+）风险。希望通过缩小原发病灶，减小手术创伤，短期实现肿瘤降期，以提高R0切除率为最终目的。

日本 JCOG0002、JCOG0210 和 JCOG0501试验主要以4型胃癌和体积大的 3 型胃癌为化疗对象。JCOG0001 和0450试验则以 N+为研究目标13。这也是目前认为可能从新辅助治疗中获益最大的群体。不可切除胃癌则以控制肿瘤进展，改善生活质量为目标。

因此，潜在可切除胃癌是最能体现新辅助治疗价值的对象。其中，无论是治疗前判断可切除性，还是根据进展情况再次评估，外科医生都是保证患者能否获益的重要一环，发挥着“Checkpoint”的作用。

3.胃癌新辅助化疗中的几点误区

在卫生部胃癌诊疗规范（2011 版）的推动下，越来越多的临床医生逐渐接受了新辅助化疗的治疗观念。但在应用中也暴露出许多问题。

①随意扩大新辅助化疗指征。胃癌术前准确分期是施行新辅助治疗的基础，需要影像科、内镜科和病理科的通力合作。对影像评估而言，空腔器官术前 TNM 分期有时是困难的。常用的影像手段，如 CT 也仅有 70%的准确率，所以常需要临床医生根据多种检查结果综合评价。如果仅满足单一检查，势必给患者造成不必要的伤害。Ⅰ期病例接受过度治疗的例子并不鲜见。

②过分追求病理完全缓解（pathological complete response，pCR）。随着二联或三联药物的广泛使用，新辅助化疗短期缩小肿瘤的效果让人欣喜。内科医生对于治疗肿瘤的信心也达到了前所未有的高度，甚至产生过度追求 pCR 的冲动，导致术前化疗周期超过正常要求。根据目前的经验，尽管短期强力化疗取得了令人惊喜的效果，但远未达到同外科相当的治疗水平。从新辅助治疗策略可知，所有术前治疗都是以围绕提高手术 R0 切除率为中心的，即新辅助治疗要服务于手术，为肿瘤 R0 切除创造机会，尽量减少治疗本身给手术带来的风险。

尽管前述临床试验表明，新辅助治疗未增加术后并发症和死亡率，但在临床中，化疗后的患者肝肾功能损伤，骨髓功能恢复慢，住院时间长于普通患者确是不争的事实。过度化疗势必延长患者接受手术的时间。另一方面，经验表明2～3个周期术前化疗后，部分患者的肿瘤会再次增长，存在丧失根治性手术机会的风险。此外，pCR真就意味着一切吗？让我们重新回到循证医学角度上看待这一问题。Fields 等回顾分析经新辅助治疗并获R0切除的609例局部进展期胃或食管胃交界部腺癌患者，其中 60 例获得 pCR。随访显示，pCR 者总生存及无复发生存明显优于非 pCR者。但将非pCR者根据术后病理分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期后，发现前两者生存曲线与 pCR 者相似，只有新辅助治疗后仍为Ⅲ期者预后较差。研究提示，如果新辅助治疗有效，其预后就较好。所以，过分追求 pCR 并无实际意义。因此，一旦化疗后评估肿瘤具备根治切除可能时，就应该及早由外科介入，开始手术治疗。

结语

回首过去，现代外科走过了一条曲折的道路。几百年前，无菌术、麻醉、输血和抗生素共同铸就了今天外科巨大成就的基础，外科由地位低下的手工业蜕变为现代医学的重要组成，甚至成为一门艺术。肿瘤外科也走过类似的历程，以乳腺癌为例，手术从局部切除演变为扩大的Halsted解剖性切除，再到循证医学指导下的Fishe 理论，奠定了今天的乳腺癌保乳手术。在更为有效的化疗药物面前，甚至出现了进一步缩小或放弃乳腺癌切除手术的呼声。在这之中，外科手术从小变大，再变小，甚至沦落为简单的活检手术不禁让人唏嘘。但外科医师不必落寞，首先，必须庆祝现代医学取得的进步，这是外科、内科共同努力的结果！其次，必须认识到外科在肿瘤治疗中的巨大影响力。医疗实践中，多数肿瘤患者首诊在外科。从MDT 的经验可知，外科医生对患者就诊影响的意义非凡，这些都是保证肿瘤治疗正确开始的前提。在新辅助治疗由内科医生主导的时代，外科医生完全应该发挥更大的作用，如同使用抗生素一样熟练运用化疗药物，承担起时代对我们的要求和期望！