慢性髓系白血病的诊断治疗新进展

鉴别诊断和治疗

（一）鉴别诊断

CML根据特征性外周血细胞分类的特点（粒细胞增多，以中晚幼粒以下阶段的粒细胞为主、嗜碱性细胞增多）、脾脏肿大等临床特征结合Ph染色体或者BCR-ABL基因重排较易明确诊断。初诊时需与可能引起白细胞增多的其它疾病以及引起脾脏肿大的其它疾病进行鉴别：

（1）与其它骨髓增生性肿瘤（MPN）进行鉴别，如真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）、骨髓纤维化（IMF）等。90%以上的CML在不给予治疗的情况下外周血白细胞计数高于30×10⁹/L，而其它MPN往往达不到此水平。此外，PV、ET、IMF等往往具有自己的临床特征，比如PV中血红蛋白水平往往上升，IMF中外周血见到泪滴样红细胞，ET的血小板计数多高于450×10⁹/L。当然，最具鉴别意义的是CML中特征性的Ph染色体和BCR-ABL融合基因。极少数ET中发现Ph染色体或者BCR-ABL融合基因，现在认为此类ET为变异型的CML。95%以上的PV、约50%的IMF或者ET具有JAK2基因突变，也有助于相关的鉴别诊断。

（2）不典型的CML（不具备Ph染色体或者BCR-ABL融合基因的CML，aCML）、慢性粒单核细胞性白血病（CMMoL）、慢性中性粒细胞白血病（CNL），易与CML混淆，此时需关注是否具备CML特征性的Ph染色体和BCR-ABL融合基因。

（3）类白血病反应。常常继发于明显的炎症反应（比如胰腺炎等）、肿瘤、感染等。通常血细胞多以成熟的中性粒细胞为主，可见到中毒性颗粒，脾脏往往没有肿大。同样，特征性的Ph染色体和BCR-ABL融合基因是鉴别最重要的依据。

（二）治疗措施与方案

（1）酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）。TKI是针对CML发病机制设计的靶向药物，它能够阻断BCR-ABL重排导致的一系列促使细胞增殖的蛋白磷酸化过程。伊马替尼（IM）是首个设计出的TKI，自本世纪临床广泛应用以来，取得了优秀的疗效，极大地改善了CML患者的无病生存和总体生存。目前第二代TKI（尼洛替尼、达沙替尼）也已经广泛应用于临床，进一步增加了疗效，并且对于一代TKI无效或者不耐受的患者也产生了积极的疗效。

（2）干扰素。传统的治疗CML的药物。干扰素联合阿糖胞苷在TKI时代之前，作为不适合异基因造血干细胞移植或者没有供体的CML患者，联合方案能够使部分患者达到细胞遗传学完全缓解。目前，作为对TKI耐药的CML-CP患者，干扰素方案依旧是不错的候选。并且，对于应用TKI无法达到深度分子学水平缓解的病人，TKI联合干扰素治疗，据报道能够增进TKI的疗效。

（3）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。本世纪以前，作为CML的一线治疗方案，利用特有的移植物抗白血病（GVL）效应，allo-HSCT可以根治本病。但allo-HSCT固有的缺点是治疗相关毒性大，很多患者因为治疗带来的感染、急慢性移植物抗宿主病、各脏器毒性的并发症导致治疗失败。此外，allo-HSCT只适合于年纪较轻的人群（一般≤45岁）、有匹配的亲缘或者无关相合供体。目前，allo-HSCT已经不再是CML-CP的一线治疗，但对于进展期（包括加速期和急变期）的CML，利用TKI治疗重新回到缓解期后，再行allo-HSCT治疗依旧是首要推荐的方案。对于发生TKI耐药或者不耐受的CML，allo-HSCT也是考虑方案之一。

（4）羟基脲。目前仅作为CML初发时降低肿瘤负荷之用。

相关进展

1、CML的治疗变迁。

CML的诊治在肿瘤的治疗史上必然写下浓墨重彩的一篇。它是首个由细胞遗传学、分子生物学的发现明确肿瘤的发病机制，进而设计出针对性的靶向药物，最终显著改变治疗，极大提高疗效的模范性的肿瘤诊治模式，引领了现代和未来一段时间的肿瘤治疗方向。上世纪六、七十年代首先发现了CML中特征性的Ph染色体改变，80年代进而确认了CML发病中Ph染色体导致的BCR-ABL重排的分子事件，认识到CML的发病机制。90年代设计出了针对性的靶向药物，首先在CML的二线治疗中取得了非凡的疗效，进而2002年正式批准作为CML的一线治疗。十多年来，接受TKI治疗的CML患者，细胞遗传学完全缓解率达到了80-90%，10年生存率达到了80-95%；对比之下，传统的干扰素±阿糖胞苷的治疗，细胞遗传学缓解率只能达到10-30%，而潜在治愈率不超过7%。TKI已经实际上使CML成为一种能够治愈的疾病，使CML由肿瘤转成了象高血压一样长期用药即可控制的慢性病。现代CML治疗关注的重点对于绝大多数CML已经转向如何减少治疗的毒性，甚而实现终止治疗。对于疗效欠佳的少数CML患者，关注重点转向开发新的TKI和非TKI类药物，以及对进展期的CML，改善allo-HSCT技术以减低治疗毒性，提高疗效。

2、识别TKI疗效不佳的患者。

一代TKI虽然实现了非常不错的疗效，仍有相当数量患者可能发生疾病进展。如何早期识别这些患者并进行治疗调整其实是目前CML治疗围绕的一个中心环节。为此，血液学专家通过骨髓形态学、细胞遗传学和分子生物学各种手段实现对白血病残留病灶（MRD）的监测。TKI应用后MRD的快速下降代表着更好的疗效和预后。

近来最重要的共识是用3个月的分子学响应率用来指导疗效评判。基于包括了ENESTnd、DASISIOM、德国CML IV、澳洲TIDEL II 等众多研究均确认了EMR 对疾病进展和生存的影响意义。如德国CML IV 研究入组了1440 例CP-CML 以接受不同剂量IM 的治疗，3个月时有28%的患者无法达到EMR，此类患者5 年OS 为87%；获得EMR 者中，BCR-ABL 转录本水平≤1%的预后更好，5 年OS 达到97%，介于1%和10%之间者为94%。ELN 和美国NCCN 的指南更新均建议3个月时未达EMR 的患者需要进行用药依从性、KDM 等指标评估以判断并指导后续的治疗。6个月时再结合转录本水平以及细胞遗传学缓解情况来决定是否进行治疗调整。

3、达到深度分子学缓解的CML患者是否可以减停药

目前基于BCR-ABL转录本残留达到10^-5级别的法国STIM和残留达到10^-4.5级别的澳洲TWISTER的IM 停药研究，均证实随访超过2 年的患者中，40%依然可以维持深度分子学缓解，这些患者的CML 克隆可能已经被清除，即使停药后残留水平上升的病人，再次用药还可以维持非常好的缓解状态。STIM最新的随访表明，停药后65个月的分子学复发率仅为10%，大多数分子学复发发生在停用药物的前半年内，并且再给予药物依旧可有响应。TWISTER中位随访42个月的数据表明，维持停药分子学缓解的病人稳定的比率为47.1%。法国的另一项研究表明，即使没有达到深度分子学缓解，部分患者也存在停药无分子学复发可能。

对于获得长期分子学缓解的患者（BCR-ABL转录水平≤10^-3），英国的DESTINY研究证实，将TKI剂量减半安全有效，后期TKI剂量降低不仅未减弱对疾病的控制，而且可以迅速改善药物不良反应，患者的生活质量明显提高。

4、TKI治疗的选择。

目前上市的TKI已经有三代（国内为两代）。不同的CML患者选择何种TKI治疗需要综合考虑。有效性方面，尼洛替尼（NIL）和伊马替尼一线治疗CP-CML 的ENESTnd 试验以及达沙替尼（DAS）和IM 一线治疗CP-CML 的DASISION 研究证明NIL 两种剂量组、DAS 组的4 年MMR 率和MR4.5 率（基于国际标准化单位IS 的BCR-ABL 转录本水平≤0.0032%）依旧显著高于IM，并且更少的患者出现疾病进展以及ABL 激酶区的突变；但OS 依旧没有体现出差异。NIL 和DAS 均较IM 有更高的早期分子学缓解率。IM 的优势在于确立了更长的OS 数据、长期副反应明确和使用费用相对较低。IM 没有长期的脏器毒性，对于合并症较多的老年患者和顾虑较多的儿童以及育龄妇女可能是更好的选择。NIL 和DAS 能够实现更高的EMR、MR4.5 以及PFS 和更低的KDM 率，代表了更高比例的实现日后停药的可能性。因此，对于年轻患者，NIL 和DAS 可能是更好的选择。对NIL 的担心之处在于它会增加包括外周动脉阻塞在内的血管性疾病，一旦选择NIL，一定要密切注意患者的血糖、血脂水平；如果出现严重的血管病事件，需要重新考虑TKI 的选择。DAS 的主要副反应是胸膜渗出，另一具有潜在致命危险性的副反应为肺动脉高压。对于体弱患者，维持生活质量的意义可能重于生存。

5、其它治疗CML的新药

包括三代TKI博舒替尼和泊那替尼。目前国外应用博舒替尼二线治疗耐药的CML取得了不错的疗效，而泊那替尼对于致命的T315I突变能够克服耐药，使患者获得缓解。针对清除白血病干细胞的研究主要关注于JAK-STAT 通路、PI3K/AKT/mTOR 通路、WNT/β-catenin 通路、Hedgehog 通路以及表观遗传学调节，希望寻找到相关靶点以设计靶向药物。SPIRIT 和Nordic 研究证明聚乙二醇干扰素能够增加TKI的深度分子学缓解率。