肝脏如何随昼夜节律“跳舞”

随着昼夜周期，肝脏有自己的代谢节律。使用最先进的蛋白质组学，瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)和Nestlé健康科学研究所的科学家，发现了超过500个肝脏蛋白质，在一天当中它们在肝细胞核内的丰度发生变化，从而为代谢打开了一个新的思路。

发生在我们体内的生物过程并不是静态的，相反它们大多数的节奏是由一个内部的、24小时的生物节拍器(称为生物钟)决定的。在每一个昼夜节律周期中，许多生理过程都遵循这个生物钟所策划的振荡波，使它们能够适应和预测身体在一天当中某个给定时间点上的需求。现在，EPFL科学家用先进的蛋白质组学技术，来检测小鼠肝细胞的细胞核中5000多个蛋白的时间积累，并已确定了超过500个蛋白，与24小时周期有关。这项研究发表在Cell Metabolism，在规模和分辨率上在本领域尚属首次，并对于我们理解“有节奏的代谢和营养之间的相互联系”有着显著的影响。

生物受时间的影响

我们的身体通过调整一天的代谢过程，遵循“昼夜”周期，这就是为什么我们可以在夜间睡几个小时，而不需要挨饿，但在早餐后八小时就很饿，或为什么时差有时会导致消化问题。这种振荡是“时间生物学”领域研究的重点，该领域着眼于生物功能如何适时地组织，以及当这个时间安排被扰乱时如何可能发生疾病。

新陈代谢的这种调节与“我们的基因如何产生蛋白质”有关。许多基因通过调整它们产生蛋白质的速率，遵循我们的生物钟，并且，知道哪些基因这样做，将有助于我们了解代谢在一天的过程中如何变化。不幸的是，即使十多年前人类基因组已被绘制出来，调查“基因如何在一个时间依赖性的规模上控制蛋白质的生产”仍然是困难的，主要是因为在一个细胞中存在的蛋白质的绝对数量。

500个肝蛋白受昼夜周期的影响

现在，EPFL的Felix Naef和Nestlé健康科学研究所的Frédéric Gachon，对于时间依赖性代谢的理解，获得了突破性的进展。只使用肝脏细胞的细胞核，科学家们确定了5000种蛋白质，其中500多个蛋白质在昼夜周期中受到影响，更具体地说，这些蛋白质在一天的过程中进入和离开细胞核。此外，他们发现，关键的细胞功能——如DNA修复、核糖体合成、细胞周期和染色体调控(多倍体)，也受到昼夜调节的影响。

为了抵消蛋白质组的巨大复杂性，研究人员只集中在细胞的细胞核，而不是整个细胞。细胞核是产生蛋白质的地方，然后蛋白质被运输到细胞周围的不同位置。因此，细胞核对环境和生化信号是非常敏感的，并可能通过控制蛋白质的生产将这些转化为分子反应。

科学家们利用生物化学技术，从有/没有功能性生物钟的小鼠获取肝细胞，并分离出细胞核。在分离细胞核后，他们从中提取所有的蛋白质，并用质谱进行分析。

尖端的蛋白质组学

像基因组学一样，蛋白质组学是数字生物学的一个领域，它用计算机用来构建一个生物体全套蛋白质的详细数据库和图谱。科学家们使用一种称为SILAC的技术，加上高分辨率的蛋白质组学——它可以有效地量化蛋白质，在这项研究中，量化的是24小时周期内不同时间点上细胞核内的蛋白质。通过这样做，他们能够对“昼夜周期对肝细胞核中的蛋白质积累有何影响”有一个全面的了解。

Felix Naef说：“然而，许多研究针对的是静态的生理功能，我们的时间方法，让我们前所未有地了解到，在一天的时间内代谢是如何循环的。我们惊讶的发现，肝脏内的细胞核功能非常普遍地受到昼夜节律的影响。”

Frédéric Gachon称：“这项研究还表明，这种定量蛋白质组学方法，是系统分析细胞功能的一个很好工具。用传统的蛋白质组学技术，这将是不可能实现的。”

杨华升按：中医学早在两千多年以前，就对人体的生物钟现象有了准确的研究，提出了卫气运行规律以及后世被广泛应用的“子午流注”理论。根据中医学的这一理论，“子时”（23时至1时）为胆经当令之时，“丑时”（1时到3时）为肝经当令之时。由于肝与胆相表里，夜间11时至凌晨3时这一段时间对于肝胆系统的修复、合成与排泄非常重要。如果经常熬夜，在这一段时间不能进入睡眠，则对肝胆系统的影响很大，日积夜累，造成肝胆系统受损。而对于很多这一时间段规律性出现的症状，中医学一般也是从肝胆论治，具有很好的效果。

总之，中医学数千年的临床实践已经证明了子午流注理论的正确性，但过去一直没有特别令人信服的实验研究能够证明这一理论。所以，一般的西医和很多民众对这一理论是不信的。所以，我们过去建议病人不要熬夜，在理论上好像很不容易彻底说服病人。瑞士科学家基于蛋白质组学的这一研究成果，已经初步为人体生物钟的本质研究揭开了序幕，但距离证明中医学的子午流注还有很大的距离。原因是现在的研究还是仅仅将一天分为昼夜两部分，而不是按照中医学的时辰分为12个部分；第二，作为研究对象的小鼠和人类具有不同的生物钟，我们都知道耗子主要是在晚上活跃的，与人类的生物钟似乎正好相反。相信，如果科学家借鉴中医学的理论，会有更加精准的研究结果。