第三代EGFR-TKIs的研究进展（转载）

第三代EGFR-TKIs的研究进展

2015-04-15王健郑大二附院肺癌新进展福建医科大学附属第一医院胸外科林敏

2004年，两篇有关表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者从小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗中获益的文章分别发表Science和N Engl J Med杂志上^[1、2]，开创了非小细胞肺癌靶向治疗的时代。目前第一代EGFR-TKIs已在临床中广泛应用，EGFR突变的NSCLC患者对EGFR-TKIs的总体反应率（ORR）大概为60%，中位无进展生存期（PFS）通常在9-13个月。研究显示，第一代或第二代EGFR-TKIs治疗后的大部分患者（>50%）会出现EGFR T790M突变而导致获得性耐药。靶向EGFR T790M耐药突变的第三代EGFR-TKIs已进入临床研究，目前虽尚未被美国FDA获批，但已取得了一些可喜成果，现整理如下。

1、AZD9291

AZD9291是一种不可逆的EGFR-TKI药物，可以特异性地与EGFR T790M突变受体结合并能同时阻断常见的敏感突变（19外显子和21外显子突变）以及新的T790M突变^[3-5]。AZD9291对野生型受体没有明显的抑制作用，因此较第一代或第二代EGFR-TKIs更具针对突变的特异性。

AZD9291的Ⅰ期临床试验（AURA研究）结果显示，EGFR T790M突变患者对AZD9291治疗的总体反应率（ORR）为61%，疾病控制率DCR（CR+PR+SD）为95%，中位PFS 为9.6个月^[6]。由于AZD9291对野生型受体影响小，因此与第一代或第二代EGFR-TKIs相比其药物毒性也很小，患者耐受性好。应用推荐剂量80mg/d的患者皮疹的发生率为32%，腹泻发生率也较低。而且大部分的皮疹和腹泻也都只有2级，3级和4级毒性很少见^[6]。

目前正在进行的AURA3研究是一项AZD9291的Ⅲ期随机对照临床试验。试验设计为AZD9291与含铂两药化疗对比，二线治疗一线EGFR-TKIs治疗后进展的EGFR T790M突变的化疗初治的晚期NSCLC患者，主要研究终点是PFS。研究要求所有一线EGFR-TKIs治疗后进展的入组患者必须重新活检，评价EGFR T790M突变状态。本研究结果将会明确AZD9291与目前的标准化疗相比，疗效如何^[7]。

另一项AZD9291的Ⅲ期随机对照研究（FLAURA研究），对比AZD9291与厄罗替尼或吉非替尼一线治疗初治的含EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者（包括EGFR T790M突变和非突变），结果将评价第三代EGFR-TKIs是否能较第一代EGFR-TKIs更好地改善患者生存，包括延长PFS和OS^[8]。

2、CO-1686

CO-1686是另外一种第三代EGFR-TKI，也称rociletinib。它也是一种不可逆的高选择EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂，能同时阻断敏感突变及EGFRT790M突变。在临床前研究中，CO-1686已显示出潜在的治疗活性^[9]。Ⅰ期和扩展的Ⅱ期临床研究显示，每日服药两次，每次500mg至1000mg的剂量范围均有临床活性。2014年ASCO报道了CO-1686对EGFR T790M突变患者的初步研究结果，接受CO-1686治疗的患者ORR为58%。尽管更多的研究数据尚未公布，但预计中位PFS将大于12个月^[10]。且研究显示，患者对CO-1686有良好耐受，皮疹的发生率只有4%，而且均为1级，腹泻发生率也不高。最常见的不良反应是高血糖症和糖耐量异常，发生率为52%，其中3级发生率为22%，但可以口服二甲双胍药物控制^[10]。

目前还有几项正在进行的CO-1686的临床研究：

1. TIGER 1研究：是一项Ⅱ期的随机对照研究，CO-1686对比厄罗替尼一线治疗初治EGFR敏感突变患者^[11]。

2.TIGER 2研究： 是一项Ⅱ期单臂试验，CO-1686作为二线治疗一线EGFR-TKIs治疗后进展的EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者^[12]。

3.TIGER 3研究:是一项Ⅲ期随机对照研究。CO-1686对比单药化疗治疗一种以上EGFR-TKI治疗和含铂两药化疗后进展的EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者^[13]。

3、其它

其它正在研究的第三代EGFR-TKIs还有：HM61713 , EGFR 816, ASP8273。

结语

目前，化疗仍是第一代或第二代EGFR-TKIs治疗后出现获得性耐药患者的标准治疗，但是研究已显示，第三代EGFR-TKIs二线治疗EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者有很好的临床疗效和良好的耐受性。第三代EGFR-TKIs正在开启非小细胞肺癌治疗的新篇章，使克服耐药、延长EGFR突变患者的生存成为可能并指日可待。

参考文献：

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3.Cross DA, Ashton SE, Ghiorghiu S, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov. 2014;4:1046-1061. Abstract

4.Steuer CE, Khuri FR, Ramalingam SS. The next generation of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in the treatment of lung cancer. Cancer. 2014 Dec 17. [Epub ahead of print]

5.Ramalingham S, Ohe Y, Nagami M, et al. Preclinical and clinical evaluation of AZD9291, a mutation-specific inhibitor in treatment-na瘀攀 EGFR-mutated NSCLC. Presented at: European Society of Medical Oncology (ESMO) Annual Congress; September 26-30, 2014; Madrid, Spain. Abstract 454P.

6.Yang JC, Kim D, Planchard D, et al. Updated safety and efficacy from a phase I study of AZD9291 in patients (pts) with EGFR-TKI-resistant non-small cell lung cancer (NSCLC). Presented at: European Society of Medical Oncology (ESMO) Annual Congress; September 26-30, 2014; Madrid, Spain. Abstract 449PD.

7.ClinicalTrials.gov. AZD9291 Versus Platinum-Based Doublet-Chemotherapy in Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (AURA3). NCT02151981. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02151981?term=aura3&rank=1. Accessed February 5, 2015.

8.ClinicalTrials.gov. AZD9291 Versus Gefitinib or Erlotinib in Patients With Locally Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (FLAURA). NCT02296125. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02296125?term=flaura&rank=1. Accessed February 5, 2015.

9.Walter AO, Sjin RT, Haringsma HJ, et al. Discovery of a mutant-selective covalent inhibitor of EGFR that overcomes T790M-mediated resistance in NSCLC. Cancer Discov. 2013;3:1404-1415. Abstract

10.Sequist L, Soria J-C, Gadgeel SM, et al. First-in-human evaluation of CO-1686, an irreversible, highly selective tyrosine kinase inhibitor of mutations of EGFR (activating and T790M). J Clin Oncol. 2014;32. Abstract 8010.

11.ClinicalTrials.gov. Safety and Efficacy Study of Rociletinib (CO-1686) or Erlotinib in Patients With EGFR Mutant NSCLC Who Have Not Had Any Previous EGFR Directed Therapy. NCT02186301. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02186301?term=tiger+1+co-1686&rank=1. Accessed February 5, 2015.

12.ClinicalTrials.gov. Open Label Safety and Efficacy Study of Rociletinib (CO-1686) in Patients With T790M Positive NSCLC Who Have Failed One Previous EGFR-Directed TKI (TIGER-2). NCT02147990. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02147990?term=tiger+2+co-1686&rank=1. Accessed February 5, 2015.

13.ClinicalTrials.gov. Open Label, Multicenter Study of Rociletinib (CO-1686) Mono Therapy Versus Single-agent Cytotoxic Chemotherapy in Patients With Mutant EGFR NSCLC Who Have Failed at Least One Previous EGFR-Directed TKI and Platinum-doublet Chemotherapy (TIGER-3). NCT02322281. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02322281?term=tiger+3+co-1686&rank=1. Accessed February 5, 2015.