【指南】中国颈部动脉夹层诊治指南2015（二）

治疗

由于CAD可导致不同的临床病变，包括脑神经病变、急性缺血性卒中及蛛网膜下腔出血等，因此治疗方案依不同疾病而定。

鉴于缺乏循证医学证据，目前临床治疗方法均参照相关疾病的治疗原则，如CAD导致急性缺血性卒中治疗原则上基本同现行指南^[6]。本指南主要针对临床医师重点关注的治疗措施在本病中应用的问题进行阐述和推荐。

一、溶栓治疗

静脉溶栓是治疗缺血性卒中的有效方法。当CAD导致缺血性卒中事件时，由于考虑CAD可能伴随动脉血管壁破坏、血管内膜下血肿形成，临床医师顾虑重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)静脉溶栓治疗会加重血管损伤，增加出血风险。但目前仅有系列的病例报道，缺乏随机对照研究对CAD导致缺血性卒中患者溶栓的有效性和安全性进行分析。

早期的一项研究对33例自发CAD相关急性缺血性卒中患者溶栓治疗进行回顾性分析，患者平均NIHSS评分15分，接受溶栓平均时间155 min，26例(79%)患者NIHSS评分改善，但仅17例(52%)患者3个月神经功能恢复良好[改良Rankin量表(mRS)评分≤2]，4例(12%)发生颅内出血转化^[20]。在对30例CAD所致急性缺血性卒中患者溶栓回顾分析中，静脉溶栓19例，动脉局部溶栓11例，预后良好分别占42%与55%，不良的比例为58%与45%^[21]。在对美国2005–2008年接受溶栓治疗的缺血性卒中患者分析发现，其中有488例(1%)由于CAD导致的缺血性卒中患者接受静脉溶栓治疗，与无CAD患者相比，颅内出血的风险并未增加(分别为6.9%、6.4%)，调整年龄、性别、高血压、糖尿病、肾功能不全、充血性心力衰竭等因素后，动脉夹层患者中度功能残疾比例较高，与死亡及轻度功能预后无关。研究结论显示与无动脉夹层患者相比，动脉夹层患者缺血性卒中溶栓治疗后神经功能预后良好比例较低，但并非由于溶栓治疗影响所致，在未接受静脉溶栓治疗的CAD患者中预后也较差^[22]。近期一项荟萃分析对截至2010年3月的"国际卒中溶栓登记研究–卒中治疗安全性研究" (SITS–ISTR)接受静脉溶栓与动脉溶栓治疗的患者进行分析，共纳入180例CAD的急性缺血性卒中患者，平均NIHSS评分16分，67%接受静脉溶栓，33%接受动脉溶栓，总体颅内出血发生率3.1%，总体病死率8.1%，预后良好患者比例41%。与SITS–ISTR中其他病因导致的卒中比较，接受溶栓治疗的CAD患者安全性及预后差异无统计学意义^[23]。

在目前多个国际急性缺血性卒中指南中均推荐静脉rtPA溶栓治疗，并未将CAD排除在外。不过应重视开展新的治疗策略，减少CAD患者溶栓治疗后的病死率及残疾率。

推荐意见：目前缺乏足够的循证医学证据评估在CAD所致缺血性卒中患者中开展静脉溶栓治疗的有效性及安全性，需积极开展研究。现有证据显示在发病4.5 h内运用静脉rtPA治疗CAD所致急性缺血性卒中是安全的(Ⅱ级推荐，C级证据)。

二、抗血小板/抗凝治疗

在缺血性卒中的治疗中，抗血小板治疗的重要作用在于预防早期卒中复发。约半数CAD首发症状至卒中发生的时间窗仅为数分钟至数小时。部分卒中事件在CAD警告症状出现后1周内发生。这提示如果进行及时干预可以预防卒中事件发生^[9,24,25]。有研究发现在发生卒中的CAD患者中，TCD短暂高信号(high intensity transient signals, HITS)的发生率显著高于无HITS的CAD患者。此外，绝大多数卒中复发的CAD患者检出HITS^[26,27]。这些观察性研究提示伴HITS的CAD患者发生栓塞性卒中的风险高，需要更强的抗栓治疗。但是，也有研究显示，尽管使用抗栓治疗，并不能消除HITS。在动脉粥样硬化狭窄患者中，抗血小板治疗减少HITS优于抗凝治疗^[28]，联合阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治疗可显著减少HITS^[29,30]。但联合抗血小板治疗是否适于CAD患者尚无有关研究。

观察研究显示，CAD及卒中的复发率较低。对432例CAD患者随访31个月资料显示仅4例患者(0.9%)缺血性卒中复发，4例患者(0.9%)CAD复发，其中仅2例缺血性卒中复发与CAD复发相关。提示首次卒中的CAD患者卒中复发风险很低。因此，尽管HITS可以识别缺血性卒中高发风险患者，但对CAD患者是否需要强化抗血小板治疗值得进一步研究。

目前缺乏大样本随机对照临床研究比较抗血小板与抗凝药物在预防CAD患者卒中复发的疗效。临床医师应根据个人经验及患者具体情况选择治疗方案。

英国的一项研究显示，在治疗CAD时，50%医师选择抗凝治疗，30%选择抗血小板治疗，15%曾使用两种方法^[31]。曾有小样本的荟萃分析显示在两种治疗中差异无统计学意义^[32]。但样本量小，存在病例选择偏倚。

CAD卒中研究(CADISS)是多中心前瞻性随机对照研究，比较发病7 d内的急性CAD中，抗血小板与抗凝治疗的疗效与安全性。抗血小板治疗使用药物包括单用阿司匹林、双嘧达莫、氯吡格雷或联合双药，抗凝药物方案包括低分子肝素，后续华法林，维持国际标准化率(INR)2～3。治疗时间至少3个月，计划入组250例患者。研究期间，研究者对本研究中不适宜随机的人群(CADISS–NR)资料进行分析，包括来自22个中心的88例发病在1个月内的颅外CAD和VAD患者，59例患者接受抗血小板治疗，其中30例单独使用阿司匹林，14例联合使用阿司匹林、氯吡格雷，12例使用阿司匹林与双嘧达莫，3例单独使用氯吡格雷，28例行抗凝治疗，其中23例使用低分子肝素与华法林，5例单独使用华法林，3个月时抗血小板治疗组缺血性卒中复发率1.69%，TIA发生率5.08%，抗凝组3.57%，没有TIA。研究者还对包括CADISS–NR研究在内的40项非随机研究进行荟萃分析，发现1 636例患者中499例接受抗血小板治疗，1 137例接受抗凝治疗，复发性卒中发生率分别为2.6%与1.8%，病死率分别为1%及0.8%，两组间差异无统计学意义^[33]。在2015年公布的CADSIS最终结果显示：250例发生卒中或TIA的CAD患者中126例接受抗血小板治疗，124例接受抗凝治疗，两组发生卒中或死亡的风险差异没有统计学意义(分别为2%、1%，P＝0.63)。但由于研究病例数少，事件发生率低，结论还有待在大样本临床研究中验证^[34]。

不过，临床实践中患者个体差异加大，尽管缺乏循证医学证据，在基于CAD卒中发生的病理生理机制分析的基础上，有荟萃分析总结几项抗栓药物选择的影响因素供临床实践参考，当存在如下因素时支持选择即刻抗血小板治疗：卒中病情重(NIHSS评分≥15)、伴有ICAD、局部压迫症状不伴卒中/TIA、伴有高出血风险的疾病及颅内侧支循环差等因素时。当在抗血小板(包括联合抗血小板)治疗时仍出现HITS、动脉闭塞/假性闭塞、同一血管支配区多发TIA或卒中及漂浮血栓等因素时支持即刻抗凝治疗^[2,35]。

推荐意见：(1)由于缺乏在CAD急性期或长期使用抗栓治疗的随机对照研究，基于长期临床实践，推荐在CAD形成的急性期，使用抗血小板或抗凝治疗(Ⅰ级推荐，B级证据)。(2)抗血小板或抗凝治疗均可预防症状性CAD患者卒中或死亡风险(Ⅰ级推荐，B级证据)。临床上可结合具体情况选择。CAD患者出现伴大面积脑梗死、神经功能残疾程度严重(NIHSS评分≥15)、有使用抗凝禁忌时，倾向使用抗血小板药物；如果夹层动脉出现重度狭窄、存在不稳定血栓、管腔内血栓或假性动脉瘤时，倾向使用抗凝治疗(Ⅲ级推荐，C级证据)。(3)目前缺乏足够的证据对抗血小板治疗的疗程和种类进行推荐。应结合患者CAD病因、血管病变程度，决定抗血小板治疗的疗程，通常维持抗血小板治疗3～6个月(Ⅱ级推荐，B级证据)。应对患者进行随访，疗程结束时，如仍然存在动脉夹层，推荐长期抗血小板药物治疗(Ⅱ级推荐，C级证据)。对伴有结缔组织病、或CAD复发、或有CAD家族史的CAD患者，可考虑长期抗血小板治疗(Ⅱ级推荐，C级证据)。可单独应用阿司匹林、氯吡格雷或双嘧达莫；也可选择阿司匹林联合氯吡格雷或阿司匹林联合双嘧达莫(Ⅰ级推荐，B级证据)。(4)目前缺乏足够的证据对抗凝治疗的疗程和种类进行推荐。对出现缺血性卒中或TIA的CAD患者，通常维持抗凝治疗3～6个月(Ⅱ级推荐，B级证据)。应对患者进行随访，疗程结束时如仍然存在动脉夹层，推荐更换为抗血小板药物治疗(Ⅲ级推荐，C级证据)。普通肝素、低分子肝素或华法林都是可选择的治疗药物，通常在普通肝素、低分子肝素治疗后，改为口服华法林维持治疗；肝素治疗时维持活化部分凝血酶时间达到50～70 s，华法林抗凝治疗时维持INR 2～3(Ⅱ级推荐，C级证据)。

三、血管内治疗或手术治疗

目前尚无随机研究评估血管内介入治疗或手术治疗CAD的疗效及安全性。对一组48例CAD患者手术治疗结果显示：手术治疗颈总动脉夹层也是可行和有效的，采用的手术方法包括病变动脉切除、静脉血管替代、血栓处内膜剥脱术及血管补片治疗等^[36]。对62例CAD患者行支架治疗，手术成功率100%，1年时卒中发生率11%，无患者死亡。一项对140例接受支架治疗患者的综述显示，药物治疗无效或存在抗凝禁忌证是选择支架治疗最常见的原因^[37]。由于CAD患者再发缺血性卒中风险较低，与CAD导致血管狭窄及假性动脉瘤无明显相关性，且血管内治疗/手术治疗为创伤性方法，因此，应限制血管内治疗/手术治疗CAD。如在积极药物治疗情况下仍有缺血事件发生，可考虑血管内治疗/手术治疗。

急性缺血性卒中血管内治疗取得重大进展，几项临床研究结果显示血管内介入治疗可有效改善患者预后^[38,39,40]。但缺乏治疗CAD导致缺血性卒中的证据。

当CAD形成动脉瘤破裂引起蛛网膜下腔出血时，预防再出血是治疗的核心，可选用的治疗方法包括血管内介入治疗(夹层动脉近端闭塞、动脉瘤栓塞)和手术治疗(动脉瘤夹闭)，但多为小样本的观察研究，临床需结合患者具体情况个体化选择^[41]。

推荐意见：目前缺乏足够的证据推荐在CAD患者中常规开展血管内介入治疗或手术治疗，如在积极药物治疗基础上仍有缺血性事件发生，可考虑血管内介入治疗或手术治疗(Ⅱ级推荐，C级证据)。血管内介入治疗或手术治疗CAD导致缺血性卒中的有效性及安全性有待进一步研究(Ⅱ级推荐，B级证据)。

预防

尽管大多数CAD患者并没有常见的脑血管病危险因素，且缺乏关于这些危险因素与预防效果相关性的大样本研究，某些脑血管病危险因素仍然是CAD的危险因素，如高血压、口服避孕药、偏头痛、纤维肌发育不良等。研究发现在既往无结缔组织病的自发性CAD患者中，结缔组织超微结构发育异常，约50%患者存在真皮胶原纤维超微结构紊乱^[42]。编码Ⅲ型胶原的COL3A1基因突变(Ehlers Danlos syndrome)可导致结缔组织结构紊乱，患者发生CAD^[43]。CADISP研究显示高血压是CAD的危险因素，而高胆固醇血症、肥胖和超重则可能是CAD的保护因素^[44]。

控制脑血管病危险因素可减少CAD的发生，但缺乏深入研究。高血压是脑卒中的主要危险因素，但目前缺乏足够的证据证明使用降压药物(血管紧张素转化酶抑制剂、非二氢吡啶钙离子拮抗剂、肾上腺素α受体阻滞剂)将血压控制在正常范围来减少动脉壁损害的安全性与有效性。

对高脂血症、肥胖等因素，目前缺乏有关循证医学证据的推荐方法进行干预，应结合患者总体情况，从一级、二级预防角度总体考虑，评估心脑血管病发病风险，权衡利弊，进行个体化干预。

此外，除血管自身因素外，诱发因素在CAD的发生中不容忽视。在控制危险因素的基础上，应同时避免各种诱发因素，如不适当的机械外力是发生CAD的诱因^[1]。

推荐意见：(1)应开展评估和干预CAD的危险因素，以减少CAD的发生(Ⅱ级推荐，C级证据)。(2)避免CAD诱发因素，颈部损伤可能与CAD发生相关(Ⅲ级推荐，C级证据)。

专家委员会成员

专家委员会成员 蒲传强(解放军总医院)、崔丽英(北京协和医院)、贾建平(首都医科大学宣武医院)、饶明俐(吉林大学第一医院)、吕传真(复旦大学附属华山医院)、黄如训(中山大学附属第一医院)、张苏明(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、刘鸣(四川大学华西医院)、王拥军(首都医科大学附属天坛医院)、黄一宁(北京大学第一医院)、董强(复旦大学附属华山医院)、王文志(首都医科大学附属北京天坛医院)、吴江(吉林大学第一医院)、贺茂林(首都医科大学附属北京世纪坛医院)、徐运(南京医科大学附属南京鼓楼医院)、曾进胜(中山大学附属第一医院)、王伟(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、赵钢(第四军医大学西京医院)、张通(中国康复研究中心)、许予明(郑州大学第一附属医院)、陈海波(北京医院)、焉传祝(山东大学齐鲁医院)、肖波(中南大学湘雅医院)、王柠(福建医科大学第一附属医院)、谢鹏(重庆医科大学)、何志义(中国医科大学附属第一医院)、汪昕(复旦大学附属中山医院)、洪震(复旦大学附属华山医院)、樊东升(北京大学第三医院)、陈生弟(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、彭斌(北京协和医院)、刘新峰(解放军南京军区总医院)、朱遂强(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、张微微(北京军区总医院)、杨弋(吉林大学第一医院)、周华东(第三军医大学附属大坪医院)、龚涛(北京医院)、宿英英(首都医科大学宣武医院)、汪谋岳(中华神经科杂志编辑部)、田成林(解放军总医院)、刘运海(中南大学湘雅医院)、蔡晓杰(北京医院)、吴波(四川大学华西医院)、高山(北京协和医院)、赵性泉(首都医科大学附属北京天坛医院)、朱榆红(昆明医科大学第二附属医院)、李正仪(西安交通大学医学院第一附属医院)、李新(天津医科大学第二医院)、张祥建(河北医科大学第二医院)、胡波(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、周盛年(山东大学齐鲁医院)、吴世政(青海省人民医院)、李继梅(首都医科大学附属北京友谊医院)、张黎明(哈尔滨医科大学附属第一医院)、陆正齐(中山大学附属第三医院)、宋水江(浙江大学附属第二医院)、吴钢(福建医科大学附属第一医院)、武剑(首都医科大学宣武医院)、周盛年(山东大学齐鲁医院)、胡波(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、徐安定(广州华侨大学附属医院)、徐恩(广州医学院第二附属医院)、郭毅(广东省深圳市人民医院)、秦超(广西医科大学第一附属医院)、韩钊(温州医科大学附属第二医院