年轻乳腺癌治疗指南第2版---国际最新指南

年轻乳腺癌国际共识（2）

摘要：第2次年轻乳腺癌国际共识会议在2014年11月爱尔兰的都柏林召开，会议由欧洲肿瘤学习组织。共识推荐更新第1 版的年轻乳腺癌共识，有新的证据提供给指南，研究的重点领域是确定的。这个手稿总结了这些国际一致的推荐，这些推荐也得到了欧洲乳腺专家协会的赞同。

前言：乳腺癌是全球妇女主要的癌症和因癌死亡的主要疾病。小于等于40岁的妇女是不常见的，在此年龄段有0.4-0.45%的累积风险。总的来说，在发达国家占少于7%的诊断乳腺癌。尽管有相对低的累积风险，但是在高收入国家里，对45岁以下的妇女来说，乳腺癌是主要的死亡原因，接下来是交通事故和自伤，促使年轻乳腺癌成为了重要的社会公众健康问题。尽管在许多国家发病率没有增加，但是年轻妇女的人口在增加，因而妇女患乳腺癌的绝对数风险在增加。关于乳腺癌流行病学和临床生物学行为的数据主要是基于相对年龄更大的乳腺癌病人得来的，导致年轻妇女相对缺少数据。

年轻乳腺癌是一种沮丧和影响深远的疾病，使妇女在职业的高峰期遭受打击，包括孕产计划和家庭生活也受到打击。她们接受的治疗措施也会有害的影响她们的生育能力，导致过早绝经。因此她们面对的不仅仅是潜在的有可能致命的疾病的威胁，而且她们还有增加的更多的负担，具体的针对她们的同龄人和人生阶段来说，会受到独一无二的长期疾病的影响。最关心的是年轻乳腺癌平均经历局部和全身复发的风险的时间和经历诊断乳腺癌后死亡的时间增加了。这主要是因为生物学上侵袭性的癌症类型（比如当ER阳性时更高的组织学分级，更多的HER2阳性和三阴性病人）和更高的分期而增加了风险。生物学、医学和社会心理学基础在疾病结果方面的不一致是一个需要积极研究的领域，尤其是是否把年轻的年龄单独作为一个独立的预后因素来作为改善我们对分子亚型的理解。因此，年轻妇女常常需要接受有侵略性的多模式的治疗（例如酌情手术、放疗、化疗、生物治疗、内分泌治疗），每一种都能导致明显的长期的副作用，和影响生活质量。此外，因为她们普遍没有大量人数的研究，年轻乳癌妇女不能从我们增加的更好的分险分层能力中获益，而且一些妇女仅仅因为年龄而处于过度治疗的风险中。

年轻妇女也更有可能比年龄更大的妇女具有一个乳腺癌遗传素质（例如BRCA1或BRCA2基因突变），特别是三阴性乳腺癌患者。这个遗传倾向可能会影响她们的局部治疗决定，考虑减少复发风险的手术，例如对侧全乳切除和卵巢切除术来积极的降低将来的癌症风险，这些会导致额外的心理适应调节。研究已一致显示，年轻乳癌妇女在诊断后、在长期的随访中，是增加了心理打击的风险的，但是习惯上有少得多的有组织的同行的和专业的支持可以提供给他们。

近年来，已经有一定数量增长的前瞻性的研究聚焦于年轻妇女。然而任然需要有一个紧迫的需要来进行干预性研究，以此来理解和改善年轻乳腺癌的结果。

为了达到这些推荐规范的目的，与之前的指南一致，专家组决定定义年轻妇女为在40岁以下在诊断乳腺癌时，由此识别这些妇女有专门的议题（例如生育能力，遗传学，社会心理学关注），与年龄更大的绝经前妇女相比这些常值得应得到一个不同的处理。共识指南的使用已经证明对乳腺癌治疗有积极的影响。

方法学：

来自于BCY1的推荐组成了当下推荐的基础。BCY2中被更新的条款在BCY2会议过程中被提出、讨论、投票。要求所有的小组成员对全部问题投票；对有些成员，有潜在的不敢兴趣或者感到不适反应的冲突（例如对课题缺少专门知识）指示放弃个别问题。有重大争论或不一致的地方，在讨论推荐时投票决定。这些推荐通过电子邮件送到小组成员手中，更新基于近来的关于内容和措辞的报告和更正。

表1描述了使用的分级系统。没有分级的声明由被小组专家的临床实践来判定。附1所有BCY2的专家组成员和他们的与制药企业可能有任何潜在的利益冲突的声明。

表2是对年轻乳腺癌妇女的总的原则。

专家组加强了有关年轻乳腺癌复杂治疗概念的额外的专家（例如遗传学家，生育能力和精神社会专家）。总之对乳腺癌妇女专业的乳腺诊所考虑到了例如多学科治疗方法，尤其对年轻的患者。因此专家组同意所有年轻乳腺癌患者应该在专业的乳腺诊所治疗，该诊所包含治疗协调员。团队应该适合于当前的临床议题的管理，额外的专家们应该得到有效的咨询（例如生育服务提供者，精神社会健康专家，理疗医生，两性专家），要认识到接受这些专家是受限的，特别是在更少的资源设置的地方。为了让治疗更加理智，在病人的优化治疗中，专家组开始了导航器/导航工具可以提供很大的帮助。理想的导航员们应该是乳腺专科护士，并且是拥有很强的沟通技能、丰富的经验的健康专业人员，可以应对复杂的照顾和多样的文化环境。多个研究已经显示在拥有导航员的健康中心，导航员改善了病人的授权感受，增加了接受基础治疗的领会程度。在人力资源可能更受限的地方，互联网/技术为基础的工具可能是一个选择，来帮助病人航行。

小组成员们再次强调许多年轻乳腺癌妇女治疗中的特殊议题仍然缺少清晰的证实的标准。因此设计良好的、独立的、前瞻性的随机试验应该是一个全球的优先考虑的研究。

大规模的数据提示年轻妇女的肿瘤趋向于更具侵袭性的表型。近来的一些研究显示在更年轻的患者中出现了潜在的独特肿瘤生物类型。无论单独年轻是否代表一个独立的预后或预测因素，增进了我们对肿瘤亚型的理解，并且成为需要积极研究其临床意义的一个领域。此时，对年轻妇女的多数治疗选择，在早期和进展期，应该同年龄更大的妇女相似的因素来决定，也就是有肿瘤的生物学特点来决定（例如激素受体，HER2，增殖指数，分级），肿瘤分期，激素情况（例如专家组希望强调化疗或导致闭经的治疗是不同于绝经的），病人的合并症和个人的偏好，特别是当获益有可能是适度或选择在结果上是等效时（例如乳房切除VS保乳）。专家组加强了一个概念：单纯年轻不应该成为用来选择更侵袭性治疗的一个原因。

诊断，影像分期和随访（表3）

专家组重新讨论了超声和MRI作为特有的诊断工具在年轻妇女中的价值，证实先前的一致意见：增加MRI会改善了在年轻和更大年龄妇女的结果缺乏证据。现在，在健康一般风险的年轻妇女中没有清楚的常规影像推荐用来发现早期病变。然而，有癌症倾向，已知的癌症基因突变，有意义的家族史，先前胸部放疗个人史，应该考虑给予乳腺MRI检查。其中一些有名的专家组成员考虑：合并P53突变的妇女应该吧暴露于电力辐射最小化，因而避免钼靶，应该用超声和MRI显像（证据级别：专家观点）。被推荐的分期，包括腋窝评估，与年龄更大的乳腺癌病人没有不同。

专家组强烈支持，当使用MRI时，应该通过全国性的/地域性核准和审计服务。当计划和做MRI时也应该注意月经周期的时间，目的是在最佳的时间优化影像的准确性，月经周期的中间（7-10天）。

对BRCA1/2基因突变和其他癌症易感基因且没有经历输卵管-卵巢切除携带者（例RAD51C,P53）,推荐每6月进行妇科检测，从30岁或比家族中最早诊断妇科恶性肿瘤年龄早5岁开始。虽然这些是目前的推荐，但支持这个方法作为一个有效筛选方法的证据仍然有限。另外，最好的完成妇科检测的方法是不知道的（例如妇科检测或超声）。

基因咨询和测定（表4）

在专家组中关于是否基因咨询应该仅在家族性中还是在40岁以下所有乳腺癌病人中进行是有争论的。专家组得出结论：基因咨询应该为每一位年轻妇女提供，尤其是有一个乳腺癌家族史或肿瘤是三阴性的。当可能的情况下和相关的病人治疗（例如选择乳腺手术），咨询应该在治疗开始之前提供。专家组强调实践应该符合当地的指南，并且检测的有效性要基于当地的基础。对那些在乳腺癌诊断时没有准备好考虑基因咨询的妇女，在随访时应该在给基因咨询的机会，来处理专门的加强检测和降低额外的原发肿瘤的风险，风险评估和亲属分层管理。

基因检测应该仅在基因咨询后由一位基因咨询师（或其他训练过的健康专家）来管理，他解释结果的意义。除了BRCA1/2突变，患乳癌的年轻妇女也有

稀有的癌症基因综合征的风险，包括P53基因突变（李佛美尼综合征）或PTEN突变（考登氏综合征）。当基因学家认为有必要时，其他温和、高外显度的基因也应该被检测（例CDH1，CDEK2，PALB2，RAD51C,BRIP1）。病人必须意识到一个发病诱因基因突变的存在，可以对临床管理，随访和治疗决定有影响，也会影响其他的家族成员。

早期乳腺癌：

局部治疗（表5）

手术：尽管年轻是一个独立的增加局部复发风险因素，但是一个近来的MATE分析证实年轻乳腺癌患者接受全切与保乳相比在OS方面并没有改善。因而专家得出结论：无论何时只要适合保乳术都可作为首要的选择，并且对在部分年轻乳癌妇女中行常规全切的增长趋势表达了关注。当预期会有一个明显的术后不对称的情况时，一个专业的乳腺外科团队的ONCOPLSTIC修复技术应该提供给所有的病人来接受保乳，目的是取得最好的美容效果和自我形象的效果。当乳房全切术是确定的后，当有可能时保留皮肤和乳头加即刻乳腺的重建技术能提供足够的肿瘤控制，并且也可满足美容的需要。乳房全切术后的即刻乳房重建提供了与全切术后不重建患者一样的生存率，应该提供给除炎性乳腺癌之外的所有患者。

随着新的放疗技术的应用，已经不需要推迟重建的时间了。

专家组也证实前哨淋巴结活检术的适应征和前哨淋巴结受累的患者的外科治疗应该与年龄更大的患者一样。

放疗：

专家组重复了第1版年轻乳腺癌治疗推荐：需要现代的技术和高质量的标准来把长期的副作用最小化，在浸润性癌局部切除区域常规需要一个局部加量。考虑到在原发肿瘤区域之外有高的复发风险，部分乳房照射是禁忌的，仅仅是在临床试验时才被选择。术后放疗和内乳淋巴链的放疗应该任然依靠一个个体的情况来讨论，就像年龄更大的妇女一样，如果进行了新辅助化疗要基于原始的分期。

关于通过更大的单次剂量来缩短治疗时间的研究，一个来自加拿大的人群研究显示：在年龄小于50岁的妇女中有增加趋势（小于50岁中有52%的妇女使用）既有满意的安全性又有美容效果。但是由于缺乏长期结果的数据，专家组中的多数人任然同意低次数的放疗对年轻病人来说应该是个例。现代放疗技术应该保证目标区域的覆盖（包括淋巴引流区域），而降低正常组织的暴露和保证提供均匀的剂量避免更高的纤维化和更差的美容效果的出现。

辅助系统治疗（表6）

对浸润性乳腺癌的辅助系统治疗决定应该由病变的大小和肿瘤生物学特性，病人的合并症和偏好来决定，就像其他年龄阶段的妇女一样。

相对于传统的临床病理因素来说，有效的基因表达特征被认为增加了预后信息。迄今为止，小于40岁的妇女在已发表的回顾性研究中是很少的。来自随机试验（4个）前瞻性的数据是期待的，用来评价在现代根据年龄和肿瘤生物学来制定的方案的预后和化疗的获益。在TailorX试验的初步报告中，年轻妇女占总数不足5%，因而，这些试验的结果应该慎重的应用在年轻妇女中。考虑到以上的因素，专家组相信单独年轻应该不是一个选择更侵袭性治疗的原因，但是当计划辅助治疗时生物学特性和肿瘤分期应该总是用来考虑的。

新辅助内分泌治疗：

STAGE研究通过在197名绝经前病人中评估临床反应来评估新辅助内分泌治疗的效果，然而未报告病理反应，并且该研究用来评估长期结果的效能是不足的。一个IBCSG的随机II期临床试验（IBCSG41-13TREND）正在评估：在50名绝经前接受来曲唑的病人中，促性腺激素释放激素拮抗剂地加瑞克对照曲谱瑞林的新辅助治疗效果的有效性。

在缺乏新的数据时，BCY2应该巩固BCY1的推荐，对年轻妇女来说除临床试验之外新辅助内分泌治疗不应该是常规的推荐。

辅助内分泌治疗：

激素受体阳性的浸润性乳腺癌的年轻妇女应该给予辅助内分泌治疗来大大的降低复发转移风险。在2014年，长期等待的TEXT和SOFT的结果提供了新的视野来根据风险因素（例如疾病特点，分期，辅助化疗）和年龄选择更好的个体化内分泌治疗。

低分险的不需要接受辅助化疗的病人（例如具有肿瘤小，分级低，淋巴结阴性）单纯使用5年他莫昔芬就有极好的效果（在SOFT试验中，5年的无乳腺癌复发达95%）。在SOFT试验中有更高复发风险要求辅助化疗和化疗后仍然处于绝经前的妇女（例如淋巴结阳性，更大和高分级肿瘤）与单用他莫昔芬相比，从增加卵巢功能抑制（通过卵巢抑制或手术）中显著获益，是唯一的试验比较了化疗后他莫昔芬联合卵巢抑制的双臂研究（5年的无乳腺癌复发在接受他莫昔芬加卵巢抑制者是82.5%，单用他莫昔芬者是78%）。

在绝经前妇女中单独试验AIS显示的是相反的结果。在TEXT和SOFT联合分析中，与他莫昔芬加卵巢抑制相比，卵巢抑制加依西美坦降低例复发风险，对高风险的绝经前的病人来说提供了一个新的治疗选择。这是仅有增加的AIS联合卵巢抑制的证据，由ABCSG-12试验的预后良好的病人提供，她们当中的多数没有接受辅助化疗，使用3年戈舍瑞林加他莫昔芬或阿那曲唑，在中位随访94.4月后没有显示在DFS方面有不同。更进一步，在OS方面有一个长期的不利的趋势对阿那曲唑组。这些在TEXT/SOFT和ABCSG-12之间矛盾的结果，可以归因于许多因素：不同的病人人群，更大的统计效能和不同的治疗时间（5年对3年）。

值得注意的是，小于40岁的妇女有18%当随机在奥地利的试验中，相比之下SOFT中有30%，TEXT中有27%。关于复发之后治疗的数据，来自TEXT和SOFT的BMI和长期随访将帮助更好的解释这些不同和鉴别哪些妇女更能从卵巢抑制加AIS中获益。

很年轻的妇女（小于35岁）代表了似乎从辅助化疗后联合内分泌治疗中更大获益的亚组。

当使用AIS时要求联合卵巢抑制，最优的卵巢抑制加他莫昔芬的时间是不知道的：更多的老的研究使用2-3年的卵巢抑制加5年的他莫昔芬，而SOFT和TEXT中是使用5年。

接受辅助化疗的病人从何时开始使用卵巢抑制仍然是有争论的。伴随和联系的监测是有意的选择。在TEXT的联合分析中，5年的无乳癌间期在SOFT组的病人是82.8%，她们在化疗结束后中位时间8月的时候接受了曲谱瑞林治疗（病人们在等待卵巢功能恢复前可以接受他莫昔芬的治疗），在TEXT试验中5年的无乳癌间期是86%，该组中病人接受了曲谱瑞林联合化疗。对绝经前妇女长期的内分泌治疗仍然是研究不足的。ATLAS和ATTOM研究包括绝经前病人，提供了第一和仅有的证据：一个显著地长期减少乳腺癌死亡率的证据，10年辅助他莫昔芬治疗与5年相比，治疗完成后5年的随访中有一个印象深刻的后续获益。BCY2加强了BCY1的推荐，考虑到估计的绝对获益，远期复发的风险，和病人个体的生活质量，在更高风险的病人中延长他莫昔芬超过5年的治疗应该考虑。考虑到更高的获益，MA17试验已经证实：在诊断时绝经前4.5-6年他莫昔芬后在随机变成绝经后转换成来曲唑，考虑在BCY2中，成为绝经后的患者可以接受AI治疗。最要注意的是考虑到潜在的卵巢功能的恢复。

化疗可以导致卵母细胞和卵巢储备功能短暂的或长久的损害，损害程度取决于化疗的方案和累积剂量，先前的卵巢储备功能和妇女的年龄。当残余的卵泡数量达到1000或以下时，会出现绝经。自然绝经是指末次月经日期后12月不来月经，化疗导致闭经常常被误认为是真正的绝经，即便从化疗结束后超过1年，月经仍可能恢复。同样的，在缺乏清楚的定义时，化疗后的绝经状态能以经验性的诊断如闭经超过2年，一个绝经后的激素水平和阴道超声显示卵巢没有长久的功能。

通过激素抑制并不总是能成功的达到卵巢功能抑制的作用：次优的卵巢功能抑制数据报告有1/3的病人达到。尽管有一个事实：卵巢检查不是标准的，在非常低水平的激素状态时他们的精确性和解释可能是不确定的，专家建议如果担心卵巢功能抑制时应检测激素水平，尤其是有间断出现和/或病人正在使用AI；如果做，分析应该总是在同样的试验室，最好在中心参考试验室完成。

更年轻的年龄是与低的坚持内分泌治疗的依从性相联系的。在绝经后妇女的内分泌治疗平均坚持时间也是随着时间下降的。在SOFT试验中，他莫昔芬早期间断口服是16.7%，在他莫昔芬加卵巢抑制组，在4年时不依从卵巢抑制达到21.9%。在TEXT试验中，依西美坦-卵巢抑制组16.1%的病人早期停止了全部指南要求的治疗。因而健康管理专家们应该鼓励年轻病人坚持给予的内分泌治疗或讨论所有毒副作用和克服她们的方法，也可选择可能的优化治疗方案。

辅助内分泌治疗的许多副作用可出现绝经假象并且可显著影响生活质量。自我报告的生活质量显示：在E3199试验中卵巢抑制比单用他莫昔芬者、在TEXT试验中依西美坦比他莫昔芬组增加了绝经症状，降低了性生活。但是在两治疗组中随着时间延长症状减轻，总得生活质量没有显著的不同。医疗保健提供者们应该紧密的随访年轻病人内分泌治疗情况，目的是迅速地管理副作用或者讨论治疗调整根据个体要求改变治疗的耐受情况。

当为个体病人选择适合的内分泌治疗时，便利，价格，不同治疗选择的有效性也必须被考虑到。

卵巢抑制或卵巢功能保护：

促性腺激素释放激素激动剂用于保护卵巢功能进而减少早期绝经风险、增加将来生育的机会，在接受化疗妇女中的有效性，仍然还没有完全阐明。尽管在研究设计和统计效能方面有局限性，最近的随机对照试验建议在HR阳性和HR阴性的患者中卵巢保护的效果，对乳腺癌复发是没有影响。近来的MATE分析支持这些发现。BCY2专家因此同意这个策略，可以与病人讨论，在潜在的保护生育和/或卵巢功能的益处方面有兴趣的。

辅助双磷酸盐治疗：

BCY2会后，EBCTCG的META分析被发表了，分析证实辅助双磷酸治疗在绝经前妇女中缺乏获益。BCY2专家组保持与BCY1推荐一致，目前对绝经前妇女同意双磷酸盐治疗不应该考虑作为基本辅助治疗，但可以用于骨密度丢失的保护。

新辅助/辅助化疗：

在年轻的低危激素受体阳性选择内分泌治疗的患者中，辅助化疗获益仍然是不确定的。所有前瞻性随机试验都失败了在招募足够的病人来参加试验明确回答这个问题。为了克服缺乏随机数据的情况，一个逐渐增多的间接证据似乎建议：低危的HR阳性早期的年轻妇女可以免于化疗。E-3193试验：绝经前病人淋巴结阴性HR阳性早期乳腺癌，显示不化疗10年的OS可达到超过95%。在SOFT和TEXT没有接受化疗的病人中，5年的无乳癌间期是96%和97%，分别与ABCSG试验结果相似。

专家重申没有证据推荐一个具体化疗方案用于年轻妇女的新辅助/辅助化疗。在过去的EBCTCGMETA分析涉及到紫杉或蒽环为基础的方案，成比例的降低分险很少受到年龄的影响。序贯方案至少相等或优于联合方案，并且有更好的耐受，尽管在未年轻妇女中被专门评估。一个连续的以蒽环为基础的化疗方案序贯足量的CMF（口服或第1,8天静脉注射，每21天1次）或联合紫衫和环磷酰胺可以是有效的替代方案。与更大年龄妇女一样，标准治疗周期应该包括4和8周期。

尽管在新辅助化疗后有更高的局部复发率，但是保乳手术已经在年轻妇女中使用，在新辅助化疗后没有长期的显著生存率的不足，随后的在年轻妇女中保乳治疗已经证实这点。一个来自德国乳腺组织的8个前瞻随机对照试验个体病人数据的合并分析显示：年轻乳腺癌（1453）新辅助化疗后好像更能获得PCR，特别在HR阳性/HER2阴性和三阴性病例中。其中年龄不是PCR预测因素在三阴性和HR阴性/HER2阳性病人，与之相反HR阳性/HER2阴性患者中年龄是预测因素。GP试验和CALGB试验显示在三阴性患者中联合试验铂类可以提供PCR。但是没有长期生存率的数据获得，因而加铂方案仍然不应该常规使用到新辅助化疗中直到进一步数据获得。

辅助抗HER-2治疗：

仍然没有证据推荐一个具体的HER-2治疗方案和治疗周期对HER-2阳性的早期年轻乳癌妇女：辅助的曲妥单抗的获益显示在所有发表的研究中年龄是独立的影响因素。

辅助治疗的副作用：

年轻妇女有更长的预期生命，专家建议有增强检测潜在长期毒性的需要（例心血管，骨发病率，认知功能障碍）。进一步，已经显示在诊断乳癌后年轻妇女有更高的社会心理方面的风险，特别是哪些接受化疗和经历治疗带来月经转换的患者。

炎性乳腺癌：

炎性乳腺癌应该与年龄大的炎性乳癌人群一样管理。

晚期乳腺癌（ABC）表7

总的说来，在晚期乳腺癌的治疗中很少有已被证明了的标准治疗，甚至在年轻病人也是如此。因此，在BCY2中，在晚期乳腺癌中设计良好，独立的，前瞻性随机试验的发展（开发）是有压力的，需要努力增加年轻病人的加入。

进一步，单纯年轻不应该是一个进行更侵袭性治疗的原因，这是对早期乳腺癌的推荐，并且应该使用晚期乳腺癌的国际共识和指南。

BCY2专家认可ESO-ESMOABC2的指南关于绝经前管型的乳腺癌的治疗。

BCY2推荐重复：对生物类型相同的疾病患者治疗策略不应该与年龄更大的妇女不同，并且单纯年轻的年龄不是一个超过连续使用单药化疗而选择进行联合化疗的指征。当年轻的转移性患者进行治疗时，她们独特的医疗和精神心理方面的关注应该被解决，并且是个体化的。

局部-区域复发：

年轻是局部复发的一个风险因素。对年轻妇女的推荐没有不同于其他年龄群体的患者，尽管对年轻患者的切缘状态尤其挑剔（特别注意）。与年龄更大妇女一样，基于在CALOR试验中在DFS和OS方面获益的证据，局部治疗后应该考虑化疗，特别是激素受体阴性的患者。

BRCA基因突变携带者：表8

对高风险病人的MRI监测的适应征和显像形式仍然参考2010年欧洲乳腺协会的指南，指南考虑用不同的显像模式来监测高位妇女。

BCY2专建同意BCY1的预防，监测，治疗和降低风险的策略的推荐。仍然没有明显的证据显示：在早期有遗传肿瘤综合征和乳腺影像是筛查/监测工具发现早期疾病，而手术是降低发展成为肿瘤风险的过程的乳癌妇女中，治疗性的全乳切除术加对侧降低风险的预防切除有生存获益。

快速BRCA监测的有效性将有利的影响治疗计划，但是病人应该有足够的时间，允许适当的理解全部基因的信息和它的影响避免匆忙的决定。

关于降低风险的双侧输卵管-卵巢切除术来预防携带BRCA1、2基因的妇女的卵巢癌的风险，专家成员们推荐在35-40岁执行（没有明确年龄），推荐依照NCCN和NICE指南进行，考虑具体家族史，并且妇女已经完成生育。不考虑RRSO的妇女中，每6月的妇科检测仍是推荐的：在可获得的多个指南中，专家不认可常规CA125检测，或经阴道超声检查。近来的基因突变携带者的数据支持证据：口服避孕药的使用与显著降低BRCA1/2携带者的卵巢癌有关，没有临床显著增加乳腺癌的风险，在乳腺癌幸存者中这一策略的安全性还没有被证实。对选择不进行对侧乳腺切除降低风险的妇女，在年轻时进行了RRSO降低了新发乳癌的风险。

仍然没有明确结论：最好的化疗方案对BRCA联系的乳癌患者，并且专家推荐在早期疾病阶段，应该使用标准的预后特点来决定治疗。基于Geoparsixto试验的结果，在BRCA突变的三阴性乳癌中，可考虑使用铂类。随着TNT研究的结果，铂类替代物的使用应该考虑在进展期乳腺癌BRCA突变的晚期乳腺癌。

聚乙烯聚合酶抑制剂正在被研制出来作为早期和晚期BRCA突变乳癌病人的替代治疗。

支持和随访护理：表9

原则上，年轻妇女的随访护理应该与年龄更大妇女的指南一样。特殊症状/副作用的支持性治疗也应该遵循当前的推荐，与年龄大的妇女一样。

在许多方面，乳腺专科护士是至关重要的，在年轻病人和她们的家庭中用来处理和支持独特的精神和两性方面的问题。专家强调需要处理社会问题（例如回归工作，家庭计划，财务亏损）和缺陷感（例如开始一个新关系，配偶负担的担心）。

一些特有的针对年轻乳腺癌人群问题包括：生育，避孕和提前绝经：生育和家庭计划是年轻乳癌患者主要关心的问题。许多妇女治疗后仍可以生育，并且一些对将来有一个生物学孩子感兴趣。讨论这些问题的诊断,引出的病人未来的生育能力兴趣，评估病人的闭经风险和潜在不孕以及过早绝经期，这些已经由其他指南面板作为推荐，并且作为肿瘤护理质量的重要组成部分要加强。基于目前实践指南，适当的对生育保护策略的早期建议，和围绕这个非常复杂问题社会心理支持也应该安排。专家中的多数公认：当面对年轻幸存者来说，这是一个最困难和感情上有挑战性的问题，并且相关数据有限，特别是关于预测生育能力和干预的安全性的数据更加有限。在积极的乳癌治疗期间，由于担心畸形的风险生育是被禁止的，所以有效的避孕是推荐的，并且前瞻性的咨询应该为每一位患者提供。通常在乳癌幸存者外源性的激素避孕是禁忌的，应该考虑替代策略（例如屏障法如避孕套，宫颈隔膜，铜IUDS或男性避孕）。左炔诺孕酮释放子宫内避孕器的安全性，它提供局部高全身低的孕激素是有争议的：在晚期乳癌患者中的研究是很小的，并且没有包括复发或新发癌症患者。在缺少前瞻性的数据前，应该建议患者选用一种非激素避孕法。

早期更年期症状包括血管舒缩症状，睡眠障碍，疲乏和体重增加和性功能障碍—对年轻妇女来说，所有这些都是非常痛苦的。针对潮热的甲地孕酮和甲羟孕酮的研究已经完成并且出现有效的结果，然而长期安全性的数据是有限的。存在许多评估非激素药物和针灸在潮热治疗中的使用的研究，但是这超出了这些指南的范围。

性功能：性功能紊乱是一个主要问题，它显著地影响了化疗导致闭经和接受卵巢抑制和口服内分泌治疗的妇女的生活质量。这个问题包括：阴道干涩，性交疼痛，性欲下降，身体形象障碍，焦虑和抑郁，疲乏和药物的副作用（包括抗抑郁药）。适当的咨询是有效的，应该使用阴道保湿和润滑剂。性健康应该包括在生存护理计划中，并且需要进一步的研究来改善这些的管理。在上述提到的方法不能提供很好帮助的病人，可以考虑和选择性使用激素替代，缺乏风险数据，需要与患者交谈。这可以包括阴道激素，在哪些使用他莫昔芬比AIS的患者更安全，然而安全性数据是有限的。

乳癌后怀孕：所有回顾性的现有数据报告随后的怀孕对乳腺癌预后没有有害的影响。特别是在一个近来的多中心回顾性队列研究，其中333例患者在患乳腺癌后任何时间怀孕，她们以1:3配比到有相似ER状态，淋巴结状态，辅助治疗，年龄和诊断年龄的患者，从怀孕开始中为随访5年在怀孕和未怀孕，患者的DFS没有不同。因而，乳癌后怀孕不应该被劝阻，尽管还需要前瞻性的临床试验来提供确切的数据。一个前瞻性的全球协作研究，POSITIVE已经从评估为了生育患乳癌后中断内分泌治疗安全性和可行性的目的开始----应该强烈鼓励那些诊断后愿意早期怀孕妇女入组这项研究，这可能是唯一的前瞻性关于患乳癌后怀孕研究。

骨健康：应该在年轻乳癌患者中规律的监测骨健康，尤其是那些接受了卵巢抑制加口服内分泌治疗的病人。值得注意的是，与绝经后妇女的骨影响相反，在绝经前病人中，他莫昔芬能导致骨丢失，可能的原因是他莫昔芬在骨是一个更弱的激动剂，绝经前内源性的雌激素是阻碍。因此，在所有年轻病人要特别强调饮食教育（例如摄取足够的钙通过饮食和补品和维生素D）和需要规律的承重运动。因此独立于年龄，应该管理与骨丢失相关的治疗。

认知功能障碍：在年轻乳癌幸存者中神经认知障碍症状经常被描述。病人报告的症状（健忘，难以集中注意力，疲劳，注意力分散和困难找到词汇）很少有与神经影像学研究和神经精神病学评估一一对应的关系。对这个综合征没有生物学基础研究，没有预测因素，没有任何干预措施，尽管近来的调查显示与发生在大脑白质的结构改变有关，并且好几个调查已在处理之中但是仍然没有很好的明白。当先前工作中有许多集中在化疗的影响，内分泌治疗也可以不利的影响认知能力，尽管很少开展具体的调查并且也没有年轻妇女。在ZIPP试验中（6周期CMF+-2年的戈舍瑞林、戈舍瑞林加他莫昔芬或他莫昔芬），显示：患者自我评价治疗对记忆力和专心方面没有影响。认知功能正在参加SOFT试验的病人中研究。

生活方式改变：专家支持年轻病人应该强烈鼓励接受健康的生活方式，包括保持健康的BMI，进行规律的有氧运动（至少150分钟/周至少中等强度），不吸烟和限制饮酒。

妊娠期间乳腺癌：妊娠期间乳腺癌患者的管理是在这些指南之外的，应该遵循已确立的推荐。一般来说，孕妇可以而且也应该尽可能的接近一般的指南治疗。病人应该参加前瞻性的注册研究。

结论：在年轻乳癌患者早期和晚期，局部-区域和全身系统治疗不应该大幅的不同于其他年龄的人群，治疗应该根据分期和生物学特点来指导。然而，年轻乳癌的治疗必须强调和执行独特的问题因为她们的年龄和生活状态---从生育和怀孕相关的问题，治疗带来的长期毒副作用，到包括长期生活质量和美容外形的社会心理问题。全球应该进行最大努力通过研究社群（学术界，制药企业，独立筹资渠道，倡导团体）来进行研究那些没有回答的关于年轻乳腺癌的最佳治疗问题，目的是克服缺乏统计效能在更小的研究和可能的医学的惯例偏见。此外，在附加试验中前瞻性有计划的通过年龄分组亚组分析，可以增加重要的认识，因而有助于改善年轻乳癌的治疗。

在常规的临床实践中，强烈推荐多学科治疗和护理的文化，可避免一个武断的治疗和过度治疗的风险，特别是在年轻病人。病人倡导的以年龄分组的作用也是至关重要的，特别是信息和知识的传播。

表1证据分级系统标准

表2一般推荐

指南陈述：

1、 早期和晚期年轻乳癌治疗中的许多问题仍然缺乏明确的证明了的标准。因而，设计良好，独立的前瞻性随机研究应该是全球优先的研究。

2、 所有年轻乳癌的治疗（早期或晚期）在任何治疗决定之前应该进行多学科团队讨论， 并且在专业的乳腺诊所。

3、 导航员/导航工具是很有帮助的在优化病人治疗方面。导航员应该是有很强沟通技能和丰富经验乳腺专业护士担当，可进行复杂的护理和适应多样的文化环境。

4、 鉴于与年轻相关的许多独特的问题，高度推荐个体化的社会心理支持，遗传素质咨询，生育，性健康，社会-经济影响，作为个体化的治疗计划的一部分。

5、 单独年轻不应该是进行比其他年龄人群更侵袭性治疗的原因。影响选择治疗的因素应该包括肿瘤生物学特点，分期，激素环境，基因状态和病人的合并症，偏好。

表3：

6、 早期发现

表6：

19：所有年轻妇女应该被建议关于风险，相关症状，治疗相关的闭经结果和提前绝经，在开始系统性治疗（化疗或内分泌）并且要特殊的咨询。

20：新辅助内分泌治疗不应该用在年轻妇女中，除非临床试验。

21：所有HR阳性的病人应该接受辅助内分泌治疗。对低危患者单纯5年他莫昔芬是适合的治疗。对5年他莫昔芬后已经明确绝经的妇，应该考虑转换成AI。如果可以耐受，对高风险患者，应该考虑10年他莫昔芬治疗。化疗后仍处于绝经前的高风险患者，可考虑卵巢抑制加他莫昔芬。

22：在绝经前妇女， 反对单独试验AI。如果可耐受，在高危患者应该考虑联合AI和卵巢抑制（或卵巢切除）。

23：不能口服他莫昔芬（由于禁忌症或严重的副作用）的I或II期年轻乳癌患者可考虑单独试验卵巢抑制，卵巢切除术或AI加卵巢抑制。单独试验卵巢抑制的最优时间现在是不知道的，选择需要依靠复发风险，毒副作用和病人喜好。

24：如果卵巢抑制用在这个年龄组，应该给1月使用一次（而不是3月1次）来优化抑制卵巢功能。如果担心卵巢功能没有被抑制，应该检查雌激素水平，尤其是如果有突破性出血和/或病人正使用AI。如果检查，分析应该总在同一实验室，并且最后在中心实验室。如果卵巢抑制不充分，应该讨论替代策略（卵巢切除或继续单独试验他莫昔芬）。

25：年轻（诊断时大于35岁）的HR阳性的低危乳癌患者，单纯使用内分泌治疗有好的结果。增加辅助化疗不应该是标准治疗，但是要以个体化来讨论。

26：对浸润性乳癌应该进行辅助系统性治疗，系统性治疗的适应征和方案选择要考虑疾病范围和肿瘤生物学特点（包括但不仅是ER/PR，HER2，增殖指数，分级）病人的合并症。

27：目前，乳癌系统治疗方案不依赖于BRCA或其他原发的基因状态。

28：考虑到有效性和长期毒副作用，目前对年轻乳癌的最优的辅助或新辅助化疗方案还是不清楚的。对I或II期乳癌病人推荐以蒽环，烷化剂和紫杉醇为基础的方案。

29：标准治疗周期是4和8个。序贯方案至少相同或优于联合方案，有更好的耐受性。单纯年轻不应该是选择联合方案的一个因素。

30：与化疗一起1年的辅助曲妥珠治疗是明确的对HER2阳性淋巴结阳性或高危淋巴结阴性乳癌患者（大于0.5），要求左室射血分数大于55%和没有重要的心血管分险因素，不用考虑年龄。

31：考虑到长期潜在的预期生命，应该特别的注意辅助治疗可能的长期毒副作用（例如第2癌，心血管毒副作用，不可逆的卵巢衰竭，体重增加，认知障碍，骨健康）

32：炎性乳癌的管理与年龄更大的乳癌人群一样。

33：在转移性乳癌中，单纯年龄也不是进行更侵袭性治疗的原因，国际专家共识关于晚期乳腺癌的治疗必须符合ABC2，ESMO,NCCN的指南。治疗推荐不应该与年龄更大的同样疾病特点和分期的妇女不同。

34：BCY2专家认可ESO-ESMO ABC2的关于绝经前管型晚期乳癌治疗管理。

35：紧迫的需要很好设计的前瞻性随机试验用来评估铂类在BCRA1/2突变的晚期乳癌中的作用。现在，既有BRCA突变又有三阴性的亚组妇女，在晚期乳癌中可考虑使用铂类。

36：尽管年轻增加了中枢神经系统转移的风险，但是治疗的程度和推荐不应该不同于年龄更大同样疾病特点和分期的妇女，因为预测中枢神经系统复发的临床和病理特点常常与显示增加普通转移的因素相重叠（例如年轻，ER,PR阴性，HER2过表达，高增值指数，基因不稳定）。

37：具有BRCA1/2基因突变或其他强烈基因型突变的携带者，可考虑降低风险的双侧全乳切除，尽管没有明确证据显示可导致生存获益。治疗决定应该反映一个平衡：诊断为乳癌后复发风险和预防一个额外的原发肿瘤的潜在获益间的平衡。

38：具有BRCA1/2基因突变的携带者，应该从35岁开始与已经完成了家庭计划妇女讨论降低风险的输卵管-卵巢切除术，最好应该在40岁之前完成手术，总是尊重病人的选择和考虑家族史。

39：目前放疗不依赖BRCA或其他基因状态，但是TP53基因除外，因为已经发现TP53基因突变者放疗后有很高的第二肿瘤的风险。放疗应该仔细的个体化的讨论。

40：应该对所有晚期乳癌患者提供同样指导原则的治疗决定，而不考虑基因状态。对BRCA突变相关的早期乳癌提供和非BRCA突变的患者同样的系统性治疗推荐，在BRCA突变同时三阴性患者的新辅助化疗中，可考虑铂类。

41：在BRCA突变的晚期乳癌患者中应该考虑铂类的使用。

42：年轻乳癌患者面临特殊的身体，社会心理和两性问题，需要一个多学科团队提供包括乳腺内科，外科和放疗科肿瘤专家，乳腺专科护士，社会工作者和具备精神和肿瘤学者，妇科专家和生育专家。

43：尽管正在闭经所有年轻患者应该咨询在化疗，内分泌或抗HER2治疗时关于怀孕的风险， 并且如果她们性活跃且有可能怀孕，需要足够的非激素避孕。外源性的激素避孕一般是禁忌的，不论疾病亚组，应该考虑替代策略。

44：如果对生育保护有兴趣所有年轻患者都应该在开始任何治疗之前推荐专门的咨询/建议。

45：为保护卵巢功能和可能的生育功能，与辅助化疗一起使用卵巢抑制应该具体病人具体对待。

46：在进行系统性治疗（化疗或内分泌治疗）之前，所有年轻患者应该咨询治疗相关的闭经和早期绝经的风险、相关症状、结果和管理， 并且获知可用的改良治疗策略。

47：早绝经和/或闭经相关的治疗增加了骨质疏松的风险，病人应该咨询、检测和进行相应的治疗。

48：乳腺癌后怀孕不应该被劝阻，即使是HR阳性的病人，尽管所有的可获得的数据是有限的。

49：怀孕期间乳癌患者的治疗应该个体化的根据国际指南，要求一个多学科的专家团队来决定，应扩大到包括产科医师和围产学家和根据患者的选择。

50：年轻患者应该强烈鼓励采取下列健康生活方式的改变：BMI小于25；规律有氧运动；不抽烟；限制每日的酒精摄入。