婴儿血管瘤与普奈落尔

普萘洛尔（英文名：propranolol ，中文商品名：心得安）是治疗心脏病尤其是冠心病的经典老药，其发明者、英国科学家Sir James W. Black正是凭借它而获得1988年诺贝尔生理学或医学奖（Propranolol—a non-selective β-blocker developed in the 1950s by Sir James Black, who was awarded the 1988 Nobel Prize in Medicine—was the first β-adrenergic receptor antagonist found to be useful in clinical medicine.9）。自2008年美国《新英格兰医学》杂志介绍心得安成功用于血管瘤的治疗后，心得安为婴幼儿血管瘤（infantile hemangioma ）的有效治疗提供了新的方法，其疗效显著、不良反应小，给广大血管瘤患儿带来了福音，也为血管瘤的基础研究提供了新的思路。该治疗源于法国Bordeaux儿童医院Léauté-Labrèze等医生的偶然发现（serendipitous discovery），最早的报道发表于2008年6月世界权威医学杂志《新英格兰医学杂志，NEJM》，同时也在波士顿举行的国际血管瘤与脉管性疾病研究学会（ISSVA）大会上发布，堪称是血管瘤治疗历史上最重大的发现之一。

2014年3月17日（美国时间），法国医药公司Pierre Fabre（皮尔法伯）对外宣布，公司旗下的儿科药Hemangeol（盐酸普萘洛尔）获FDA批准。Hemangeol是第一个也是唯一一个FDA批准治疗婴幼儿血管瘤的药物。

用药前检查：做心电图（不作为常规）、心脏彩超（常规）、血常规（不作为常规）检查。排除心律失常、重度传导阻滞、先天性心脏病等疾患；排除气管炎、肺炎、哮喘。

禁忌证：普萘洛尔作为一种已使用数十年的传统药物，其说明书上的禁忌证包括心脏病变（传导阻滞）、气道敏感性疾病、通气困难或其他肺部疾病。口服普萘洛尔期间，不要使用利多卡因（可能增加其毒性）和舒喘灵（治疗支气管痉挛药物，可用异丙托溴铵替代）。

药物规格：100片/瓶，10mg/片；价格2.5～3.5元/瓶。需密封保存，有效期3年。用药剂量：1～3mg/kg，常用1或2mg/kg，分2～3次口服，推荐分2次。用药方法：喂奶后10～15分钟喂药，将药片碾碎，放在汤匙中，用10mL糖水或奶水（奶粉）溶解，一次性灌入口内。每天2次，间隔6～8h。如婴儿不配合将药水吐出，要设法按量补服。普萘洛尔应在白天进食后服用，＜6周的婴儿应至少4 h喂食1次，6周～4个月的婴儿至少5 h喂食1次， 4个月的婴儿至少6 ～8 h喂食1次。进食后服药可予避免发生低血糖。口服心得安后，血浆半衰期（plasma half-life）为3～6 h。

家长须知：服药后可能出现腹泻、低血压、心动过缓、低血糖、气管痉挛等并发症。腹泻严重者，需停药，待症状完全消失、适应后再服。如诱发气管或支气管痉挛、哮喘，需立即停药，且不能继续用药。低血压、心动过缓、低血糖一般无主观症状，不需要处理。治疗期间，可以正常接受疫苗接种。如因感冒出现高热和咳嗽，需暂时停药，待感冒痊愈后继续服药。其他特殊情况，需随时复诊。饮食方面，尽量少食动物内脏、豆制品、海鲜、蜂蜜制品等，因其含雌激素水平较高。

不良反应：常见的不良作用有低血糖、低血压、心率减慢、腹泻、睡眠改变、哮喘发作，其他如手足发冷、烦躁、出汗、便秘、抽搐、昏睡、低体温、心率加快等少见。通常发生在治疗初期，大部分无需特别处理或仅需对症处理，数天后可恢复，不影响继续治疗。血糖、肝肾功能和甲状腺功能在治疗前、后无显著差异，服药后第1 天心率变化较大，但服药前与服药后3h和6h心率差异无统计学意义。

普萘洛尔对婴幼儿增殖期血管瘤的疗效明显优于糖皮质激素，从目前的临床治疗效果，加之40 年来普萘洛尔用于治疗婴幼儿心血管疾病所建立的安全性和副作用详细评估分析，普萘洛尔是一种更安全、更方便的治疗婴幼儿血管瘤的药物，已经替代糖皮质激素，成为治疗婴幼儿血管瘤的一线药物（top tier weapon）。美国的学者研究证实，普萘洛尔不影响IH患儿的生长发育，也不影响患儿生长激素的分泌。在心理学方面，有学者研究证实，口服普萘洛尔不影响患儿的心理发育。

治疗后反应：口服普萘洛尔后1 周，瘤体颜色开始变淡、萎缩变软。治疗3 个月后，大部分瘤体明显萎缩。至1 岁时，瘤体基本消退，表面可遗留毛细血管扩张。明显的变化见于用药后的前8周和患儿6个月时，心率下降＞20%是起效的早期指标。

疗程：普萘洛尔对血管瘤的作用在第1周时最明显，其后的改善速度缓慢，有时甚至出现停滞期（periods of stagnations）。原因可能是早期推测的血管收缩作用，而药物对血管瘤分子标志物的作用在临床上的表现并不明显。但药物治疗必须持续至少6个月（平均在14个月时停药），因为过早停药会导致反弹。

停药标准：血管瘤完全消退，或年龄超过1岁，血管瘤增殖期结束。

停药方法：前2周次数减半，后2周剂量减半，停药。观察1个月，如无反弹，完成停药；如反弹，按原方案继续服药1个月或更长时间。

When the decision has been made to take the child off propranolol, gradual dose reduction over 2-4 weeks is recommended, according to individual clinical response, by halving the dose for 2 weeks and further halving it for another 2 weeks and then stopped, so that propranolol therapy was gradually reduced and terminated over the course of about 1 month.

缺点：普萘洛尔为无内在活性的非选择性β受体阻滞剂，口服后因首过效应，生物利用度不高，只有25%左右进入血液循环。

进一步研究：方便婴幼儿使用的普萘洛尔口服液、普萘洛尔外用擦剂，普萘洛尔的作用机制，长期使用是否产生不良作用等。少数患者停药后会复发（recrudescence），过早停药、节段型、深在型和病灶位于头颈部是停药后易复发的因素。

简化的治疗方案

服药前

·病史及临床检查（HR、BP、SpO2）

·家长告知、签署知情同意书

·拍照

·心电图（ECG）和心脏彩超（ECHO）

ECG

ECG和ECHO

·HR低于正常

·心律不齐病史或体检有心律不齐

·先天性心脏病、心律不齐家族史，或母亲有结缔组织病史

·患者有心血管疾病（包括怀疑高输出量心衰）病史、症状或体征

·面颈部较大节段性血管瘤，怀疑PHACE综合征

其他检查

项目

适应人群

·甲状腺功能检查

·肝功能检查

·全血计数

·腹部超声

·脑及颈部MRA

·脊柱MRI

·肝、腮腺血管瘤，PHACE综合征

·肝血管瘤

·血管瘤出血

·皮肤血管瘤数目＞10个，肛周或会阴周血管瘤超过中线和（或）侵入股沟

·头颈部较大节段性血管瘤，怀疑PHACE综合征

·腰骶区斑状血管瘤超过中线，肛周或会阴周血管瘤超过中线和（或）侵入股沟

会诊（referrals）

·ENT科

·眼科

·怀疑气道血管瘤

·眶周血管瘤

用药观察与监测

·体重＞3.5 kg，无伴发病

·体重＜3.5 kg和（或）伴发病

·监测BP、HR：服药即刻，服药后2 h内每30 min 1次

·监测BP、HR：服药即刻，服药后4 h或更长时间内每30 min 1次

复诊及停药

·复诊

·加量

·停药

·服药后4～6周，以后每月1次

·如加量超过0.5mg/kg·d，监测HR、BP 2h

·通常12～14个月时停药，但可更长；2～4周内逐渐减量停药

重要文献

1.Léauté-Labrèze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T, Boralevi F, Thambo JB, Ta?eb A. Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N Engl J Med, 2008,358(24):2649-2651.

2.秦中平,刘学键,李克雷,周琴,杨秀娟,郑家伟.小剂量普萘洛尔口服治疗婴儿血管瘤的近期疗效与安全性评价. 中华医学杂志,2009,89(44):3130-3134.

3.第17届ISSVA学术研讨会在波士顿举行.http://www.omschina.org.cn/news/hangye/2009/0302/1718.html

4.Solman L, Murabit A, Gnarra M, Harper JI, Syed SB, Glover M. Propranolol for infantile haemangiomas: single centre experience of 250 cases and proposed therapeutic protocol. Arch Dis Child, 2014,99(12):1132-1136.

5.Shayan YR, Prendiville JS, Goldman RD. Use of propranolol in treating hemangiomas. Can Fam Physician, 2011,57(3):302-303.