髓样癌（MTC）

MTC来源于神经内分泌系统的甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）。¹⁵⁷散发的MTC约占总病例数的80%。其它为遗传性肿瘤综合征，如：多发性内分泌腺瘤综合征2A型（MEN2A)，2B型（MEN 2B)，或家族性髓样癌(FMTC)。因为C细胞主要位于甲状腺腺叶上极，因此散发性癌多表现为上极结节。约50%的患者以颈部淋巴结转移为首发症状。15%散发病人表现为上消化道或呼吸道受压或受侵。¹⁵⁸

5%-10%的病人表现为肺或骨的远处转移症状。该类肿瘤可分泌可测得量的降钙素，偶伴有其它激素样活性肽的分泌（如促肾上腺皮质激素ACTH，降钙素基因相关肽CGRP），因此进展期的患者可出现腹泻，Cushing's综合征，或面部潮红。散发MTC主要发生在50-60岁的人群，女性比例稍高。家族性疾病多早期发病，并可能伴随或随后发生嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进症。

结节的评估与诊断

MTC可以通过术后病理学或前瞻性的基因检测得以确诊。由于鉴定方法的不同，在指南的决策部分提及不同的处理途径。（见MEDU-1）

FNA孤立结节发现的可以病灶通常为散发MTC。对于孤立结节的患者，不推荐测定血降钙素浓度作为MTC的常规筛选。然而，最近报道指出通过敏感的免疫测定方法，有3%的甲状腺结节患者血降钙素升高；其中40%的患者甲状腺切除术后证实为MTC。^159-161但由于测定降钙素费用较高（在不采用其他方法的情况下，每诊断一例MTC的预计花费为$12,500），本指南不推荐对甲状腺结节患者常规行血浆降钙素测定。^162，163

对已知家族遗传性MTC的患者，进行前瞻行的筛选可检测出突变的RET基因，并在出现临床症状或表现前很长一段时间就可发现携带者。¹⁶⁴由于降钙素水平的增高不是MTC特异性的标志，¹⁶⁵且在美国已经无法获得胃泌素，因此传统的采用胃泌素或钙剂促使降低素分泌的方法已被摒弃多年。当怀疑是遗传性MTC时，应检测血清中完整甲状旁腺激素的水平。（见MEDU-3)与散发的MTC比较，家族性MTC的特异性高发年龄是20-30岁，且无性别偏倚。对于MEN 2A患者，即使缺乏筛选试验，甲状旁腺功能亢进或嗜铬细胞瘤的症状和体征很少出现的MTC之前。所有家族性MTC和MEN 2均为常染色体显性遗传。

至少有95%的家族性MEN 2A和88%的家族性MTC中，可以检测到原癌基因RET的突变。¹⁶⁴原癌基因RET为神经胶质细胞衍生的神经元营养因子的编码细胞膜相关性酪氨酸激酶受体。与MEN 2A和家族性MTC相关的突变最初是在编码半胱氨酸富集的胞外域的外显子10，11和13中的几个密码子中被鉴别出。而MEN 2B和有些家族性MTC突变则时在细胞内外显子14-16中被发现。（见表2） 外显子11，13和16中的体细胞突变在至少25%的散发性的MCT中叶可见，特别是918密码子的突变，它将活化受体的酪氨酸激酶功能功能并与患者的预后不良相关。约6%的临床散发的MTC患者携带有一个种系的RET突变，导致在先前无法诊断的受累者中鉴别出新的种系。166对于所有新诊断的临床表现明显的散发性MTC和已知种系的遗传性MTC儿童和成人患者，鼓励给予原癌基因RET突变的基因检测。鉴于某些特定外显子突变的相对发生频率，突变分析应从外显子11开始，并按10，16，13，14和15的顺序依次进行。¹⁶⁴如果外显子10，11，13-16均为阴性，则检测外显子8的突变。虽然常见的突变可以利用商业化的试剂鉴别出，那些不常见的突变则需要对这些有限的位点进行充分的分析才能鉴别出。一般报道的错误几率为3%-5%，因此，对于2次对立获取的血液样本，要在至少2个实验室进行重复检测，从而将假阳性和假阴性结果都降低到最小。¹⁶⁷

对于MTC，普遍应用的术前处理包括血清标志物（降钙素和CEA）的检测，筛选可能为嗜铬细胞瘤（MEN 2A和2B)或甲状旁腺功能亢进症(MEN 2A)的原癌基因RET的突变种系。在行MTC手术前，很重要的一点是诊断和预防性治疗并存的嗜铬细胞瘤（采用α-肾上腺素能阻滞剂-达苯尼林结合/不结合应用α-甲基酪氨酸）从而避免手术过程中出现高血压危象。建议进行胸部和纵隔的增强CT扫描，声带运动情况叶需要进行评估（2B分类）。成年患者术前需进行颈部超声检查，从而评估患者的区域淋巴结腺病情况，但专家组不建议在通过基因筛选鉴定的年轻患者进行该项检查，因为该类患者的淋巴结转移几率非常低。

分期

与分化甲状腺癌不同，MTC分期方案较少。

AJCC制定的第6版TNM分期：根据肿瘤大小，有无甲状腺外浸润（T），区域淋巴结（N）转移，远处转移（M）而进行的临床病理学分期。

I期:肿瘤直径<=2 cm,无甲状腺外浸润；

II期 ：肿瘤直径>2 cm，但<=4 cm,局限于甲状腺内,无淋巴结或远处转移；

III期 ：颈部6区的淋巴结转移，或轻度甲状腺外浸润，或肿块直径>4cm；

IV期 ：甲状腺侵犯入甲状腺外软组织，侵犯淋巴结范围超过6区,或出现远处转移。

目前所有随访研究中提到的AJCC-TNM分期都是第5版63的而非第6版。最近一个中位随访时间仅4年的研究中发现，MTC I期，II期，III期，IV期患者的死亡率分别是0%，13%，56%，100%。168另一分期系统为DeGroot分期，具体如下：

I期：肿瘤局限于甲状腺内；

II期 ：局限于甲状腺或区域淋巴结；

III期：肿瘤侵犯出甲状腺外或区域淋巴结外；

IV期 ：远处转移。

采用用这套分期系统的研究结果显示，存活率随着分期的增高而明显下降。尤其是III期和IV期病变死亡风险明显增高，至少增高了7倍，其疾病相关的中位存活时间为3-5年。¹⁵⁸第三个分期系统是来自于美国甲状腺癌治疗协助研究组，³⁸具体分期如下：

I期 ：C细胞增生的癌前病变，是被偶尔发现的，而非家族筛选的结果；

II期：原发肿瘤直径<=1cm且无区域淋巴结或远处转移；

III期：肿瘤大于1cm，或有区域淋巴结转移；

IV期 ：出现远处转移

然而，这些分期系统都缺少其它与预后相关的重要预后因素。最显著的就是缺乏初诊年龄这一因素。诊断年龄小于40岁的患者，5年和10年存活率分别为95%和75%，而年龄大于40岁的患者，则分别为65%和50%。¹⁵⁸消除初诊年龄这个因素后，散发性MTC同家族性MTC（特别是在年轻时被诊断的）的预后基本相似。^170，171尽管在初诊年龄更小，但MEN 2B伴有MTC的患者比MEN 2A或MTC的患者更可能具有局部侵袭性。¹⁷¹其他可能预示预后不良的重要因素包括：

(1)肿瘤降钙素免疫组化染色不均匀或缺乏；¹⁷²

(2)CEA水平迅速升高，尤其是降钙素水平维持稳定情况下；¹⁷³

(3)术后仍残存有高降钙素血症。¹⁶⁸

为了提高TNM分期系统的预测价值，可结合疾病类型（散发或家族性）和淋巴结腺病是单侧或多侧。¹⁷⁴进一步研究发现RET种系突变或体突变也可作为预测疾病转归的因素。可以确定的是，无论是在散发肿瘤或MEN 2B相关的MTC，外显子16的突变与较强的侵袭性相关。¹⁷⁵

手术治疗

由于目前尚无可治愈髓样癌的全身治疗方法，因此手术仍是治疗MTC的主要方法。MTC细胞不能聚集放射性碘，且MTC对传统的细胞毒性化疗无很好的反应性。既使表现为散发性MTC的患者，也要考虑MEN 2的可能，应证实不存在RET原癌基因的存在，或在术前应排除甲状旁腺功能亢进和嗜铬细胞瘤。无论是散发还是家族性MTC，双侧甲状腺疾病的几率很高，因此，所有MTC患者均需行甲状腺全切除术。¹⁵⁸如果患者确诊为遗传性的时间充分早，建议在5岁时行全甲状腺切除，尤其是携带密码子609，611，618，620，630或634的RET突变^。176对于MEN 2B患者或携带了密码子883，918或922的RET突变的患者，建议在出生后一年内或诊断时行全甲状腺切除。然而，具有密码子768，790，791，891和804 RET突变（危险性 Ⅰ级）的患者，MTC的致死率较其他突变类型低。携带该类RET突变的患者，建议每年进行激发（钙剂）降钙素试验；直到试验结果异常的大于5岁的患者，建议行甲状腺全切术和中央组淋巴结清扫。¹⁷⁷对于危险性为Ⅰ级的突变患儿，由于MTC的迟发特性，可以将甲状腺切除术延迟到10岁后。¹⁷⁸最近一项研究发现，对于携带有MEN 2A类RET突变的年轻患者，预防性甲状腺全切术后5年或更长时间后无病灶持续存在或复发的证据；需要进行更长时间的随访，从而确定这些患者是否被治愈。¹⁷⁹

伴有嗜铬细胞瘤的患者，术前必须给予α-肾上腺素能阻滞剂（达苯尼林）或α-甲基酪氨酸治疗，从而避免在甲状腺手术过程中出现高血压危象。肿瘤切除后，可利用强力水合物和α-阻滞剂预防低血压的发生。在给于α-阻滞剂和水合物后，必须利用β-肾上腺素能阻滞剂治疗过速心律失常。

采用何种手术取决于区域淋巴结转移情况和是否同时进行甲状旁腺切除治疗甲状旁腺功能亢进。对于所有病理学证实的MTC和伴有MEN 2B的MTC患者，优先考虑双侧中央组淋巴结切除术（VI区）。对于MEN 2A并已行预防性甲状腺切除术的患者，如果其钙刺激性降钙素水平升高或超声发现甲状腺或淋巴结的异常，则建议行双侧中央组淋巴结清扫。对于原发肿瘤直径达1cm或更大（MEN 2B患者中肿瘤直径> 0.5 cm)或发生中央组淋巴结转移的患者，同样可考虑行更广泛的淋巴结清扫术（II到V区)。（见MEDU-3)对于MEN 2A伴发甲旁亢的患者，当有多个甲状旁腺增生时，需保留或自体移植与一个正常甲状旁腺等体积的腺体组织。可考虑低温保存切除的甲状旁腺，以备术后发生医源性甲状旁腺功能减退时植入。不要求行扩大根治性淋巴结清扫术，因为该术式不能提高预后。对于肉眼可见的浸润性病变，可考虑行切除颈部受侵犯的器官的扩大手术。首先考虑功能性保全的术式。术后应行甲状腺素治疗，由于C细胞缺乏TSH受体，不考虑行TSH抑制治疗。

辅助性放疗

关于外放疗作为MTC辅助治疗的研究目前尚不充足。对于有些患者，如具有甲状腺外浸润或广泛的区域淋巴结浸润的患者，有报道指出外RT可使患者局部无瘤存活时间稍提高。然而，大多数治疗中心在辅助性RT治疗MTC方面尚缺乏足够的经验。目前对该疾病的外RT治疗，通常建议给于总剂量40 Gy，分20次执行，对颈部，锁骨上，上纵隔淋巴结野进行照射，照射时间持续4周以上，随后，甲状腺床缩野加量10 Gy/5F。117对于肿瘤直径大于等于1.0cm的T4期患者，建议给于辅助性RT。与分化性甲状腺癌一样，外放疗也可作为缓解疼痛或控制骨转移发展的治疗措施。

降钙素持续性增高

术后每2-3个月需测定血清降钙素及CEA水平。对于降钙素水平阳性的患者，需进一步行其他成像检查。对于颈部成像为阴性且无症状的患者，可考虑颈部超声检查。80%的MTC可触及的患者和50%MTC不可触及但肉眼可见的患者，在行所谓的治愈性切除术后，如果血清降钙素水平仍可测得，则提示有残留病灶存在。对于有病灶残留的患者，进一步评估其是否有颈部可切除的残余病灶或远处转移，对患者时有益处的。基础降钙素水平> 1000 pg/mL且颈部及上纵隔无明显的MTC病灶的患者，可能已发生远处转移，最常见的是肝转移。然而，偶有降钙素和CEA水平较低但却出现广泛远处转移的病例；因此，无论血清标记物水平是否较高，术后最初的影像学检查还是有必要的。

术后出现高降钙素血症的患者预后主要取决于初次手术时疾病的范围。一项研究了选取了31例患者（10例为散发性，15例为MEN 2A，6例为MEN 2B），其5年、10年存活率分别为分别为90%和86%。¹⁸⁰最近两项研究结果显示，术后出现高降钙素水平的患者死亡率更高，在中位随访10年中有超过50%的患者出现复发。^168，181对于该类患者，常规淋巴结清扫或可触及肿瘤的切除一般都不能将降钙素水平调整到正常；因此，对于无远处转移的患者，应强调行以治愈为目标的微小残存肿瘤的探测及根除治疗。有报道，在11例扩大切除颈部及上纵隔所有淋巴结及周边组织的患者中，4例在术后至少2年内维持刺激降钙素水平在正常范围。182在随后的更大型的研究中发现，20%-40%的接受中央组和双侧颈淋巴结彻底清除术的患者，可达生化水平的治愈，且围手术期的死亡率也非常低。^183，184

为了达治愈目的拟再次行手术的患者，术前评估应包括：局部的影像学检查（如颈部和上纵隔的超声检查）和为了排除远处转移进行的胸部的CT和腹部的CT或MRI检查。如果以上检查未发现远处转移，可采用腹腔镜检查肝脏是否有转移。184由于缺乏远期的转归结果，建议该操作仅在有经验的中心开展。其他影像学检查也偶尔会采用，如：骨闪烁显像，PET，（99mTc pentavalent dimercaptosuccinic acid, 99mTcsestamibi,or tetrofosmin），肝静脉、颈内静脉和无名静脉插管抽取全身静脉血样并检测刺激前后的血清降钙素水平。只有明显的颈部疾病且无远处转移的患者才可行颈部的再次手术。

术后随访和监督

血清降钙素和CEA水平的检测是术后残留病灶评估的最基本的手段。（见MEDU-4） 如患者的血清降钙素水平不可测得，则建议行颈部超声检查。该类患者也可在以后的随访中每年检测一次血清标志物或其他检查，也可以增加以上检测的频率。敏感检测方法下基础降钙素水平仍为阴性的患者，一般很少有明显的残存病灶。如果该患者伴有MEN 2B或2A，应每年筛选一次是否有嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进。对于携带某些RET突变（如：密码子768，790，V804M,或891）的患者，筛选频率可稍低。具有血清标志物水平异常的患者，应进一步进行其他诊断性影像学检查，从而鉴别出肿瘤的部位。专家组认为，可以采用不同的影像学模式来检测残存的或转移的肿瘤病灶，但尚无足够的证据建议选择哪些特定的检测方法。

对于标志物异常但无症状，且影像学检查未发现病灶部位的患者，专家组推荐进行保守的每年随访策略并反复测定血清学标记物。可考虑采用超声检查对上纵隔、双侧中央区和双侧颈侧区进行扫描。对于无症状且血清标志物检查异常，影像学检查阴性的患者，建议继续观察或考虑对那些初治手术不完全的患者行再次手术。对于血清标志物持续升高的患者，可增加影像学检查的频率。除了临床试验，对于仅有标志物异常的患者，不建议行治疗性介入措施。

复发或持续存在的疾病

对于仅发现局部病灶而无远处转移的患者，建议行手术切除，也可辅以RT。如果为有症状的进展性或无法切除的病灶，建议行RT。当有远处转移，可考虑姑息性手术切除。对于有症状（如：骨转移）的远处转移病灶，可考虑姑息性手术切除，消融术（如：射频、栓塞或其他局部治疗）或其他局部治疗方法。（见MEDU-5)对于无症状的远处转移病灶（特别是进展性疾病）也可考虑以上措施，由于缺乏改变转归的数据，也可考虑继续观察。对于有症状的播散性远处转移疾病，专家组给予以下建议：（1）临床试验（优先考虑）；（2）对于局部症状可行RT；（3）可给予氮烯咪胺或包括该药物的方案的全身化疗；^83，185（4）对于骨转移可考虑给予二碳磷酸盐化合物治疗；或（5）最佳支持治疗。目前有多个Ⅱ期临床试验正在进行，研究新的多靶点药物的疗效，这些药物包括：motesanib diphosphate (AMG-706),vandetanib (Zactima, ZD6474;仅用于遗传性疾病), sunitini(Sutent),和sorafenib (Nexavar, BAY 43-9006)。有趣的是，vandetanib治疗后降钙素水平显著降低，因此，对于接受RET抑制治疗的患者，降钙素不是肿瘤体积的可靠标志物。¹⁸⁶一项研究评估前靶向anti-CEA放射免疫疗法结合I131（pretargeted anti–CEA radioimmunotherapy with 131I）在进展性转移MTC中的疗效，结果显示降钙素倍增时间小于2时间的患者，其总存活率明显提高。¹⁸⁷