2010年原发性免疫血小板减少症诊断与处理国际共识（孕期及儿童部分）

4孕期血小板减少症

4.1孕期血小板减少症简介

孕妇血小板计数通常较非怀孕妇女少。这种妊娠期血小板减少的原因是因为血液稀释和血小板激活及清除增加共同引起。到孕晚期最后，血小板计数通常可减少大约10%。ITP在妊娠期估计出现为1：1000-10000。在孕前患有ITP的患者，孕期疾病可能加重或复发。

一项研究表明， 92例女性ITP患者经历119次妊娠，其中31%需要干预措施。妊娠期女性处于高凝状态以保证由于纤维蛋白原、VIII因子和 von Willebrand 因子水平升高和血纤维蛋白溶解作用抑制及蛋白s活性减少等改变引起分娩时出血得到控制。这些改变使与非妊娠期女性ITP患者与妊娠期相比，后者出血症状减轻，并对ITP有更大的耐受性（证据IV级）。

4.2妊娠期首次出现ITP的诊断

妊娠期ITP的诊断与治疗建议主要基于临床经验和专家共识，几乎无RCTs来提供证据。

诊断ITP须排除其它引起妊娠期血小板减少原因。正如非妊娠情况下，诊断试验用于排除其他原因导致的血小板减少。妊娠期ITP的试验检查和非妊娠期ITP基本一样，同时考虑到以下附加和例外情况：妊娠期血小板减少症、先兆子痫、HELLP综合征、DIC、叶酸缺乏、产科大量出血、急性脂肪肝、抗磷脂抗体综合征。

4.3妊娠期ITP诊断的实验室检查。骨髓穿刺检查在诊断妊娠期ITP不需要。测定母体抗血小板免疫球蛋白在常规妊娠期ITP中无价值。

4.4妊娠期ITP的治疗

最佳妊娠期ITP治疗需要在治疗ITP有经验的产科医生、血液科专家、产科麻醉师和新生儿专家的共同协作下进行。治疗主要根据产妇出血的风险决定。研究表明，患有ITP的妇女可安全经过妊娠期，新生儿及母亲的出血风险低。因为在孕晚期血小板计数可减少，故应该增加检查血小板计数的频率以协助提供分娩方式。围产期治疗的主要目标是保证母亲有安全的血小板计数进行分娩。

4.4.1治疗的血小板目标数。在整个孕早期及孕中期，治疗开始：（1）、患者有症状；（2）、血小板计数低于20-30x 10⁹/L，或（3）增加血小板计数到一个相对安全的水平保证妊娠顺利进行。患者血小板计数在20-30x 10⁹/L或再高一些常规不需要治疗。她们应该更密切的观察在分娩来临时。

安全进行脊髓或硬膜外麻醉的最低血小板计数仍然还有争论，这是由于有出现硬膜外血肿形成和神经系统损伤的理论上的风险。产科麻醉师一般推荐脊髓或硬膜外麻醉的最低血小板计数为75 x 10⁹/L，血液学家认为最低50 x 10⁹/L进行剖宫产术已足够。

4.5妊娠期ITP的推荐治疗

产妇ITP的治疗方式基本与其他成人ITP治疗相近。糖皮质激素及IVIG是治疗妊娠期ITP的一线治疗手段。应用IVanti-D、脾脏切除术和硫唑嘌呤证据有限，可作为随后治疗的选择。长春碱类、利妥昔单抗、达那唑、TPO受体激动剂和大多免疫抑制剂（除硫唑嘌呤）由于可能出现的致畸作用在妊娠期尽量避免使用。

4.5.1一线治疗：新诊断患者的初始治疗。

4.5.1.1糖皮质激素。强的松最初给予较低剂量（10-20mg/d）随后调整到产生凝血效应的最低血小板计数的最低剂量。在分娩前的数周血小板减少会加重，此时减量不应该积极。短期、低剂量的强的松通常认为对产妇来说是安全和有效的。但糖皮质激素可加重高血压、高血糖和骨质疏松，可能引起体重超重和精神病。分娩后，血小板计数应继续检测，糖皮质激素应缓慢减量以避免血小板计数的快速下降，同时保证母亲的精神状态不受影响（证据IV级）。

尽管强的松在胎盘通过11-β-羟化酶代谢，但大剂量可能对胚胎产生影响。一个随机研究发现母亲小剂量服用糖皮质激素（1.5mg/d po 倍他米松）对胎儿血小板计数无有利的影响（证据Ib)。

4.5.1.2 IVIG。如果糖皮质激素治疗无效，明显的副作用发生或需要快速增加血小板计数，IVIG应当考虑。没有在妊娠期ITP患者中应用糖皮质激素和IVIG的比较研究，但有效率与非妊娠患者相似。初期有效之后，单用IVIG有良好的耐受性，如果需要防止出血，可重复使用，并能为分娩准备足够的血小板计数（证据IV级）。

4.5.1.3IV anti-D。在无脾切除术的Rh（D）阳性患者，IV anti-D50-75ug/kg在妊娠中期和晚期应用有效，并且对母亲及胎儿均安全（证据IIb级）。在一项anti-D在分娩应用的研究中，联合应用糖皮质激素或IVIG，可使血小板计数达到50 x 10⁹/L。虽然并发症少见，但还须注意分娩后的新生儿黄疸、贫血和直接抗人球蛋白试验阳性。

4.5.2一线治疗失败的妊娠期ITP的治疗方法。联合一线治疗。和其他非妊娠成人ITP患者一样，在分娩前几周对难治性ITP可联合一线治疗（证据IV级）。HDMP（1000mg）或者与IVIG或硫唑嘌呤联合治疗对口服糖皮质激素或IVIG无效的妊娠期患者已经建议（证据III级）。在SLE和肾移植患者中应用硫唑嘌呤研究表明，在妊娠期应用是安全的（证据III级）但起效缓慢。环孢素A在妊娠期应用对孕妇及胎儿无明显的毒副作用。

如果需要脾切除，最好在孕中期通过腹腔镜进行（证据III级），在妊娠20周内应用此种治疗方式困难。脾脏切除后在妊娠期或分娩之后应给予适当预防接种。

孕前咨询。大多数情况下ITP患者可以妊娠。对考虑怀孕的ITP患者辅导应强调孕妇和胎儿的安全性，疾病进展和妊娠本身的风险（证据IV）。

分娩时的处理。历史上，ITP孕妇分娩时的处理主要担忧严重的新生儿血小板减少和出血的风险。1976年，一项研究表明，妊娠期ITP患者新生儿死亡率为12%-21%，主要死亡原因为出生时创伤和ICH，剖宫产术推荐应用所有ITP患者。实际上，这些数据有选择性差异及过于悲观。近期综述表明患有ITP的孕妇新生儿死亡率低于1%。1990年代大规模的前瞻性研究表明，“严重”新生儿血小板减少（< 50 x 10⁹/L）的发生率为8.9%-14.7%，有新生儿血小板减少ICH的发生率为0%-1.5%。目前并无证据表明有血小板减少的新生儿行剖宫产术安全性比简单的阴道分娩高（后者对母亲一般会更安全）。此外，多数新生儿出血事件发生在分娩后的24-48小时，此时为血小板的最低点。由于预测新生儿严重的血小板困难和极低严重出血的风险（证据III级，B级推荐），ITP患者的分娩方式应该完全由产科指征来决定。

4.5.3新生儿的处理（母亲为ITP患者）。新生儿ITP（ITP产妇）只占所有分娩时有ITP产妇的3%。在进入重症监护的低出生体质量儿，血小板减少症从18%发展到35%，在极低体重儿最为普遍（证据IIb级）。胎儿或新生儿血小板数目不能依靠产妇血小板计数、血小板抗体水平、以及产妇由于ITP行脾切除术史来预测（证据III级）。通过脐带穿刺术取得胎儿血样品可出现1%-2%的胎儿死亡发生的风险（至少和ICH的风险一样高）。产程中头皮血检测胎儿血小板计数技术上有难度，引起明显出血。并由于接触羊水或胎脂形成血凝导致经常出现血小板计数异常。在分娩前试图检测胎儿血小板计数不作为推荐（证据III级）。在产程中应尽量避免增加出血风险的程序操作（证据IV级），包括(1) 胎儿头皮电极, (2)胎儿血样检测, (3) ventouse delivery 和 (4)旋转产钳（证据IV级）。

在分娩后，脐带血血小板计数应给予检查（证据III级，C级推荐）通过脐带血管无菌静脉穿刺术获得，而不是从脐带流出的血获得。在知道血小板计数之前，如维生素K等常规的肌肉注射应该避免。新生儿血小板异常应该给予临床和血液学观察，因为在出生后2-5天之间血小板会减少到最低点。分娩时新生儿血小板少于50 x 10⁹/L应给予经颅超声多普勒检查（证据IV级）。尽管对新生儿很少需要治疗，但如果有临床出血征象或血小板计数20 x 10⁹/L就需要给予单剂量的IVIG1g/kg（必要时重复），疗效好，起效快。新生儿严重的血小板减少和临床出血很少由于母亲的ITP引起，因此，如果出现同种免疫性血小板减少症这种情况，应排除实验室检查带来的误差。

继发于母亲ITP的新生儿血小板减少可持续数月，需要长期检测，部分患儿在出生后4-6月还须第二次给予IVIG。在同种免疫性血小板减少症，再次怀孕可使胎儿血小板计数更低。在ITP患者，第二次妊娠对t胎儿血小板的影响与第一次一样（证据III级）。

4.5.4产科镇痛与麻醉 区域麻醉的方式最好在分娩前与产科麻醉师协同制定好。近年来普遍认为最低点在75 到 100 x 10⁹/L。实际上，目前并没有文献明确最低的血小板计数，因此要有个体化原则，根据分娩风险（脊髓血肿）及优点（疼痛缓解、更好的血压控制、避免全身麻醉的应用）来权衡。目前几乎无剖宫产患者因区域阻滞麻醉引起硬膜外血肿这种并发症的病例报告。

在无瘀点瘀斑、出血史和抗凝治疗以及INR、APTT级纤维蛋白原均正常，产科麻醉师小共识认为常规处理不需要改变，直到血小板计数少于50 x 10⁹/L。对于血小板低的患者因仔细分析优点和出现硬膜外血肿的风险，推荐多学科讨论。血管损伤容易降低，降低程度与穿刺针的大小相关。并且必然脊髓可能较硬膜外麻醉安全性高。同时要有一位经验丰富的操作者（证据IV级）。

当检测血小板水平时，血小板计数趋势以及绝对值是重要的，孕妇血小板计数快速下降应该比虽然血小板计数低但维持稳定的妊娠患者应更密切检测。

部分产科病房已经应用血栓弹力图或其它点式护理的全球止血检测。应用这些技术，血小板减少针对妊娠期血栓形成前状态进行评估，而不是只检测血小板功能。实际上，这些检测仪器在产科止血中的效用从未验证（证据IV级）。

4.5.5静脉血栓形成。尽管血小板减少，妊娠期ITP患者处于血栓前状态，由于抗心磷脂抗体综合征，或其它在孕妇中更常见的原因，预防VTE应该考虑。

儿童疑似ITP的诊断方法

对患儿诊断ITP应应用排除性诊断方法。新近诊断的ITP和无典型临床特点的患儿应与对儿童ITP的评估及治疗有丰富经验的血液病学家进行咨询或讨论。患儿及其父母可通过与ITP支持团体（包括上述的团体）的交流以及从文献中得到有关指导。

鉴别诊断

虽然出现一般为急性的，血肿和紫癜发展缓慢，一般需要数周到数月时间，提示为慢性过程。这对排除常见的其它类似ITP表现的疾病很重要。

如果作出决定去观察新近假定诊断ITP的患儿，即使是典型的病例，定期进行全血细胞计数和血片检查以排除严重的骨髓演化（the evolution of a serious bone marrow）或其它血液学疾病直到诊断明确或已出现治愈。

部分家族性遗传性血小板减少症有时会被误诊为ITP。自小出现血小板减少、类似的家族史、特征性症状应怀疑遗传性疾病。

儿童期的特殊诊断考虑

年长儿童更亦出现慢性ITP（证据III级）。其它引起血小板减少的自身免疫性疾病包括SLE、CVID及自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ALPS[尽管部分病例很难诊断])在有多系自身免疫性细胞减少的病例中应考虑，有HIV感染高危因素的情况也应该注意。

骨髓检查。在新诊断的ITP儿童中进行骨髓检查只在以下情况时作为推荐：当血细胞计数/血片除单独血小板减少外还有其它异常、如果出现全身症状（如骨痛）、或患儿有其它原因不能解释的脾脏增大。那些对治疗反应小或对一线治疗无反应的患儿至少进行骨髓检查。

幽门螺杆菌感染、ANA、APLA（包括 狼疮抗凝物）。见“成人怀疑ITP的诊断检查”中“幽门螺杆菌检查”一节。

持续性/早期难治性ITP患儿的检查。对初步诊断ITP患儿3-6月血小板无升高和仍旧需要治疗的患儿推荐进行以下检查（表7）。

儿童期ITP的治疗；普通步骤

只有3％儿童ITP出现明显的临床症状，如严重的鼻衄或消化道出血（证据IIb/III级）。更有可能严重出血血小板计数一般少于10 x 10⁹/L (证据 III级)。ICH的发生率为大约在0.1% - 0.5%之间（证据III级），不能可靠性预测患儿发生ICH。有严重血小板减少的患儿出现ICH的危险因素包括：头部创伤，同时应用抑制血小板功能的药物。在治疗儿童ITP时应谨慎行事。同时存在的血管炎或凝血功能障碍在水痘相关性ITP患儿中可出现。目前观点主张在决定是否治疗时考虑多种因素，包括出血症状、血小板计数、心理和生活方式的问题（如活动范围）。

临床分类

儿童ITP通过出血的严重性进行分类对指导治疗有益。出血积分证实大部分儿童ITP尽管有非常低的血小板计数但无严重的出血问题。值得注意的是，皮肤粘膜的出血严重性不能预测危及生命出血（如ICH）的风险。根据单独皮肤体征，没有考虑到其它因素包括外周血血小板计数、活动范围和生活方式问题应该不用治疗。

儿童健康相关性生命质量

患儿报告结果，包括健康相关性生命质量（HRQoL）测定，这些有效的组成从患者角度去评估和认识症状及治疗的效果。一种疾病特异性工具已经开发出来—儿童ITP工具（KIT）－有可靠的管理性能（证据IIa级）。

对症的“观望和等待”策略

大部分新近诊断的儿童ITP缺乏明显的出血症状。在血液病学家和患者的慎重考虑下可不用直接升高血小板计数的处理方法。这是基本点，因此，要患儿家长及患儿了解严重或危及生命的出血的风险，同时也要了解药物治疗用于那些有严重出血风险大的患儿。

住院治疗

对于诊断明确的儿童ITP，那些有明显临床出血的患儿需住院治疗。患儿及其家庭的有问题的社会心理环境（如患儿行为、居住地远离卫生保健场所）也需考虑。家长应教会观察出血征象，给予联系人姓名和电话号码以便医护人员随时感到。患儿避免参加接触性对抗性活动，因为有出现高度头部创伤的风险。其它活动不需要限制并鼓励患儿继续上学（证据IV级，C级推荐）。

有轻微、不严重或中度症状的患儿只需门诊治疗，明确的应用支持治疗（如抗纤维蛋白溶解的药物、口服避孕药），每周或定期门诊复查。当出现持续严重的血小板减少时，限制活动是一种选择的办法，或者开始治疗。在十几岁的患儿，生活方式及自我形象的选择更加重要，应该讨论，并可能影响治疗方式的选择。

儿童持续性和慢性ITP的一般处理

对于儿童持续性/慢性ITP的治疗基本原则与新诊断的ITP一样。许多患儿维持稳定的血小板计数(> 20-30 x 10⁹/L)，在无外伤的情况下也无症状。一段时间后许多患儿可出现自发性缓解期望的效果一直与出血的危险性和对儿童活动的限制程度有关。月经初潮是一个问题，可用抗纤维蛋白溶解的药物和激素类药物（见“成人ITP治疗”中的“支持疗法”一节）。患儿及家长不能忘记在严重意外损伤情况下易出现过多出血。对这些家庭建议携带卡片或便签纸说明患儿情况以便在紧急情况下应用。医用手镯或饰品比较合适（证据IV）。

部分ITP患儿血小板计数在10- 30 x 10⁹/L之间，虽然他们没有严重出血，但常有瘀斑。对于这些患儿，治疗是有益的。对于青少年，未成年人应该非常注意它们的出现，需要症状性治疗。

儿童ITP的处理

有严重出血症状的患儿都要治疗，中度出血或出血风险增加的患儿应考虑治疗。

患儿增加血小板计数的一线/初步治疗

静脉用 anti-D免疫球蛋白。对Rh（D）阳性的患儿把静脉用 anti-D免疫球蛋白作为短期输液治疗通常有效，可使血小板计数一过性升高。轻微的血管外溶血常见，有数例血管内溶血、肾功能衰竭、DIC在患有其它疾病的患儿中出现。

静脉用丙种球蛋白（IVIg）。IVIg可使超过80%患儿血小板计数升高，起效速度超过糖皮质激素或不治疗者（证据Ia/Ib级）。一过性副作用（发热、头痛、恶心/呕吐）在给予1g/kg连续应用是发生率最高（证据Ia-III级）。

最初的IVIg0.4g/kg2-5天的疗法已被单剂量0.8-1g/kg的短疗程方法替代，根据短期内血小板升高程度决定是否再次使用（证据Ib级）。

强的松龙、强的松/糖皮质激素，强的松给予1-2mg/kg/d对患儿的诱导反应有效（证据Ib级）。较大剂量（4mg/kg/d）应用3-4天可使72%-88%患儿血小板计数在72小时之内超过50 x 10⁹/L)（证据Ib/III级）。

由于伴随长期应用糖皮质激素出现严重的副作用，强的松只在作为维持止血的血小板计数时应用，并且尽可能短期内应用。

儿童ITP急诊治疗

在有器官或危及生命的情况下（和成年患者一样），超高平时剂量的血小板（2-3倍）应给予输注，并与IV大剂量糖皮质激素和IVIg或 IV anti-D联合应用。治疗的目标是使血小板计数升高至尽可能减少严重出血的风险。在特殊情况下，急诊脾脏切除术需要考虑（证据IV级）。

儿童持续性或慢性ITP的治疗

儿童持续性或慢性ITP的治疗目标是应用一线治疗（如IVIg, IV anti-D，短疗程糖皮质激素）维持无出血的血小板计数和最少化长期应用糖皮质激素。细胞毒药物在儿童中应用要特别谨慎。所有儿童持续性或慢性ITP的病例应该由一名在诊断和治疗儿童ITP方面有丰富经验的血液病专家进行分析。

儿童慢性ITP一线治疗无效的治疗方法，按字母顺序排列。

地塞米松。地塞米松(28-40 mg/m²/d)已经应用于难治性ITP。在小于18岁的以前未经治疗的患者有效率为86%，全部可评估的患者中，血小板计数大于50 x 10⁹/L，中位维持时间26月的患者占67%（证据IIa级）。实际上，如失眠、易激惹、注意力减退等副作用出现率非常高。

大剂量甲强龙。大剂量甲强龙（HDMP，口服7天，前3天30 mg/kg/d，后4天20 mg/kg/d）已作为可替代IVIg的选择方法（证据Ib-III级）。

IVIg/anti-D。见“一线/初期治疗升高儿童血小板方法”。

利妥昔单抗（见“成人ITP的二线治疗中”“利妥昔单抗”节）。利妥昔单抗已成功应用于儿童慢性难治性ITP中（证据IIb级）。总有效率(血小板计数> 50 x 10⁹/L）在31%-68%之间。在所有的研究中，除血清病外，其他耐受性好。

单药或联合治疗（见“成人ITP一线和二线治疗无效的治疗方法”中“联合化疗”节）。在儿童ITP中资料有限故无推荐用药（证据IIb/IV级）。

TPO受体激动剂。一系列研究显示在成人ITP患者中应用TPO受体激动剂显示鼓舞人心的效果。但是在儿童ITP中仍无明确研究支持该类药物的应用。假如这些药物长期安全性已明确，这类药物不但可应用于儿童慢性难治性ITP，也可用于持续性症状重的对一线治疗无效的患儿。

儿童慢性难治性ITP的外科治疗

ITP的出血应根据严重程度和具体情况进行处理。脾脏切除术尽可能推迟。70-80%的患儿对脾脏切除术有效，但手术后感染风险增大导致其不能作为常规治 疗手段。

脾脏切除术。在脾脏切除前给予合适的菌苗，随后预防应用抗生素是治疗儿童ITP一种有效的方案。实际上，这种方法在儿童ITP很少被推荐，因为儿童ITP死亡率非常低(< 0.5%)。比较数据表明，脾脏切除术后严重的感染使死亡率升高至3%，感染的风险也将伴随终身。在儿童ITP治疗中，脾脏切除术总的疗效好，但并发症、primarily sepsis依然是担心的问题。

其他治疗方法

由于干扰素- 和campath-1H一致认为缺乏有效性、毒性大或缺乏循证医学证据，这两种药物不再在儿童ITP中应用（证据IV级）。

结论

尽管在过去的15年中，我们对ITP的病理生理学的了解和治疗有了显著的进步，但这些进步几乎没有以RCTs为指导，同时以循证医学为基础对治疗个体病例的指导也是有限的，也没有对结果或治疗疗效（包括脾脏切除术）进行预测的预测指标。在ITP诊断方面几乎没有新的进展，仍然是“排他性诊断”。因此，以后的针对ITP的研究应致力于仔细的设计随机对照研究和多中心前瞻性队列研究。